Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale quadrivalente adiuvato: Fluad Tetra
Anno: 2021 - Vol: 10 - Num. 1
Elementi chiave per il processo decisionale
EPIDEMIOLOGIA DELL’INFLUENZA STAGIONALE NEGLI ANZIANI
L’influenza è una malattia respiratoria di origine virale. Nell’arco di una settimana o dieci giorni i soggetti che sviluppano l’influenza guariscono. Tuttavia, alcune categorie di persone, come i soggetti di età pari o superiore ai 65 anni, hanno un’elevata probabilità di sviluppare complicanze gravi o un peggioramento della loro condizione di salute.
Le persone di età pari o superiore ai 65 anni rappresentano il 23% della popolazione italiana. Questa percentuale è destinata a crescere in futuro, così come la speranza di vita delle persone. Parallelamente aumenteranno i soggetti con co-morbosità e, quindi, a rischio di sviluppare influenza complicata.
I soggetti anziani risultano avere l’incidenza cumulativa di sindromi simil-influenzali (ILI) più bassa (~4,3%) rispetto alle altre fasce di età ma ciò corrisponde a circa 600.000 soggetti anziani affetti ogni anno da ILI (arrivando a un milione di soggetti nelle stagioni a maggiore intensità). Questi casi risultano prevalentemente distribuiti nell’arco di poche settimane (mediamente 7, da fine anno/inizio anno fino a metà febbraio), raggiungendo nella settimana di massima incidenza settimanale dai 25.000 ai 120.000 casi da gestire contemporaneamente nell’arco di sette giorni.
Dal punto di vista virologico, negli ultimi anni si è registrata una maggiore diffusione dei virus influenzali A rispetto ai virus B, con i due sottotipi A(H1N1)pdm09 e A(H3N2) maggiormente diffusi ed equamente distribuiti. Le stagioni con predominante circolazione del virus A(H3N2) rispetto alle stagioni dominate da A(H1N1) o B sono risultate associate ad un eccesso di mortalità per polmonite e influenza per i soggetti ≥65 anni. Pertanto, anche l’ampia circolazione dei virus A registrata negli ultimi anni pone gli anziani come soggetti particolarmente a rischio di complicanze e morte.
IMPATTO DELL’INFLUENZA STAGIONALE NELLA POPOLAZIONE ANZIANA
L’epidemia di influenza stagionale rappresenta ogni anno una sfida per la sanità pubblica in ragione dell’elevato numero di individui interessati e del potenziale rischio di complicanze legate all’infezione. Tale rischio riguarda prevalentemente i soggetti anziani e quelli con comorbosità o malattie croniche. Le complicanze più comuni si registrano a carico dell’apparato respiratorio e dell’orecchio, ma anche altri sistemi e apparati, come quello nervoso e cardiovascolare, possono essere interessati.
La letteratura scientifica e i dati raccolti nel presente report dimostrano come la popolazione anziana sia quella sulla quale si riflette il maggior burden di malattia legato all’infezione. Infatti, la metà circa delle forme gravi che hanno necessitato ricovero in terapia intensiva ha riguardato soggetti over 65enni. Va inoltre osservato che una percentuale variabile dal 77,7% al 96,1% dei decessi legati all’influenza riguardi proprio i soggetti over 65enni.
Nell’ambito della popolazione anziana va rimarcato come i tassi di dimissione e mortalità per polmonite e influenza facciano registrare valori notevolmente superiori nella classe oversettantacinquenne rispetto alla fascia 65-74 anni.
Rispetto al contributo dei diversi (sotto) tipi virali, dalla stagione pandemica il virus post-pandemico A(H1N1) ha acquisito importanza crescente in termini di complicanze, ospedalizzazioni e decessi sebbene, considerando i dati nel loro complesso, non sembrano emergere sostanziali differenze tra (sotto)tipi virali. Questo dato tuttavia ha la sua rilevanza considerando che un ruolo minoritario è stato da tempo attribuito al virus B nella popolazione anziana dove invece si è reso responsabile di una percentuale rilevante di casi gravi nella stagione 2017/2018.
VACCINI ANTINFLUENZALI ATTUALMENTE DISPONIBILI IN ITALIA PER LA POPOLAZIONE ANZIANA
Sulla base delle evidenze raccolte i vaccini quadrivalenti non adiuvati prodotti su uova (QIVe) si sono dimostrati:
- immunogeni negli adulti e negli anziani;
- generalmente non inferiori ai vaccini trivalenti non adiuvati (TIVe) per i ceppi in comune e significativamente superiori per il ceppo B non condiviso indipendentemente dal lineage considerato;
- sicuri e ben tollerati, anche sulla base delle sorveglianze post-marketing.
Gli studi di effectiveness relativa hanno evidenziato una minore efficacia dei QIVe rispetto al vaccino adiuvato con MF-59 e al vaccino ad alto dosaggio antigenico indipendentemente dall’outcome considerato. Nessuna differenza significativa, invece, è stata osservata tra i QIVe e i TIVe.
I vaccini antinfluenzali prodotti su coltura cellulare (TIVc e QIVc) si sono mostrati immunogeni ed efficaci nel prevenire diversi outcome correlati all’influenza e non destano alcuna preoccupazione relativamente al profilo di sicurezza e tollerabilità, con il vantaggio aggiuntivo di derivare da un processo produttivo più efficiente, più sicuro, controllabile e standardizzabile con possibilità di soddisfare una maggiore richiesta di vaccini in tempi più rapidi (soprattutto in caso di pandemia). Gli studi osservazionali disponibili, inoltre, suggeriscono una possibile maggiore effectiveness di QIVc rispetto a QIVe per una migliore corrispondenza genetica ed antigenica dei virus vaccinali con i ceppi virali circolanti per l’assenza del fenomeno egg-adaptive.
Il vaccino ad alto dosaggio antigenico (hdTIV e hdQIV-HD) si è dimostrato più immunogeno rispetto ai vaccini trivalenti tradizionali. La formulazione quadrivalente si è dimostrata non inferiore alla formulazione trivalente per i ceppi virali in comune e superiore per il ceppo B non condiviso.
Gli studi di efficacia e di effectiveness hanno mostrato una significativa superiorità del vaccino ad alto dosaggio antigenico rispetto ai vaccini a dosaggio standard non adiuvati (TIVe e QIVe) nel ridurre gli outcome clinici associati con influenza.
Si sottolinea, tuttavia, l’importanza di vaccinare la popolazione anziana con vaccini specificatamente sviluppati per questa categoria di soggetti, meno responsiva allo stimolo antigenico (vaccino adiuvato con MF-59 e vaccino ad alto dosaggio antigenico). I dati “real- world” confermano che il vaccino adiuvato con MF-59 e il vaccino ad alto dosaggio sono significativamente più efficaci rispetto ai QIVe nel prevenire diversi outcome correlati all’influenza (influenza confermata in laboratorio, ospedalizzazione/accesso al pronto soccorso per influenza, ospedalizzazione per patologia respiratoria, ecc.).
IL VACCINO TRIVALENTE ADIUVATO CON MF59® (aTIV)
Nel presente report è emerso che il vaccino trivalente adiuvato con MF59® (aTIV) nella popolazione anziana:
- è più immunogeno relativamente ai ceppi simil-vaccinali rispetto alle formulazioni trivalenti non adiuvate. Le stime meta-analitiche suggeriscono che la magnitudine della risposta anticorpale nei soggetti vaccinati con aTIV è del 26–51% più alta rispetto a TIVe;
- è tendenzialmente più immunogeno, rispetto alle formulazioni non adiuvate, relativamente ai ceppi antigenicamente dissimili o “driftati”, specialmente quelli appartenenti al sottotipo A(H3N2).
- è efficace nella prevenzione sia dell’influenza confermata in laboratorio sia di altri eventi riconducibili all’influenza e alle sue complicanze, sebbene le stime dell’efficacia vaccinale varino notevolmente di anno in anno;
- è generalmente più efficace sul campo, rispetto alle formulazioni non adiuvate tri- o quadrivalenti prodotte su uova nel prevenire l’influenza confermata in laboratorio e altri outcome riconducibili all’influenza. La meta-analisi dei dati di effectiveness relativa di aTIV vs TIVe ha dimostrato un vantaggio significativo del 34,6% (IC 95%: 2,0–66,0%) se si considera come outcome l’influenza confermata in laboratorio;
- rispetto a hdTIV, presenta generalmente lo stesso profilo di effectiveness anche se gli studi disponibili sono pochi e le stime variano a seconda della stagione e/o dell’outcome considerato;
- ha un profilo di sicurezza accettabile, anche se tende ad essere più reattogeno (soprattutto per quel che riguarda gli eventi avversi sollecitati nel sito di iniezione) rispetto alle formulazioni non adiuvate. La sicurezza è stata confermata nei diversi studi di farmacovigilanza;
- può essere co-somministrato con i vaccini antipneumococcici raccomandati per l’anziano in Italia (PCV13 e PPV23) senza un’interferenza clinicamente significativa sia in termini di immunogenicità che di sicurezza.
aTIV è in commercio dal 1997 e centinaia di milioni di dosi sono state distribuite nel mondo. In questi 23 anni, l’uso di aTIV è stato preferenzialmente raccomandato nei soggetti anziani in diversi Paesi, come l’Italia, il Regno Unito e l’Australia.
IL VACCINO QUADRIVALENTE ADIUVATO CON MF59® (aQIV)
La formulazione quadrivalente di aTIV (aQIV) è stata recentemente autorizzata in Europa (Italia inclusa), Stati Uniti e Australia. Il vaccino influenzale quadrivalente adiuvato rappresenta un prodotto in grado di coniugare la possibilità di proteggere nei confronti di entrambi i lineage dell’influenza di tipo B con l’esigenza di stimolare una maggiore risposta immunitaria nel soggetto anziano grazie alla presenza dell’adiuvante. Quest’ultimo è rappresentato dall’MF59, un’emulsione «olio in acqua» che è stata utilizzata per la produzione di aTIV.
I dati di efficacia e di sicurezza che sono stati raccolti nel corso degli oltre 20 anni di utilizzo di aTIV rappresentano un patrimonio scientifico di estrema importanza, considerato il fatto che entrambi i vaccini, il trivalente e il quadrivalente adiuvato, sono prodotti utilizzando il medesimo processo e presentano composizioni sovrapponibili.
I due studi che hanno valutato sicurezza, immunogenicità ed efficacia di aQIV hanno dimostrato che il profilo di sicurezza del nuovo prodotto è sovrapponibile a quello di aTIV e che aQIV non è inferiore rispetto a aTIV nell’elicitare la risposta immunitaria dimostrando superiorità nei confronti del ceppo B alternativo. I dati di efficacia assoluta dimostrano che aQIV è moderatamente efficace nei confronti dell'influenza confermata in laboratorio ma tale risultato, ottenuto da un unico studio, è ampiamente giustificabile in considerazione dell’elevato mismatch tra ceppi influenzali circolanti e ricompresi nel vaccino registrato nel corso della stagione influenzale di conduzione dello studio.
VALUTAZIONE ECONOMICA DELL’INTRODUZIONE DEL VACCINO QUADRIVALENTE ADIUVATO CON MF59® (aQIV) NELLA POPOLAZIONE ANZIANA ITALIANA
L’analisi costo-efficacia dell’introduzione di aQIV nei soggetti di età ≥65 anni in Italia è stata realizzata attraverso l’utilizzo di un modello costituito da due componenti principali, un modello dinamico (SEIR) ed un modello statico (analisi di costo efficacia). Il modello dinamico ha permesso di valutare anche la protezione indiretta (di gregge) offerta dal vaccino in quanto è costruito sulla base di tutta la popolazione italiana di età ≥6 mesi. Tale modello ha permesso di calcolare il numero di infezioni dovute ai tre (sotto)tipi virali [i.e. A(H1N1)pdm09, A(H3N2) e B] sia sintomatiche che asintomatiche in Italia per la stagione 2020/21, nella quale è prevista l’introduzione del vaccino aQIV, basandosi sulla media storica di dieci stagioni influenzali (2010/11–2019/20).
L’analisi ha utilizzato come scenario di riferimento la somministrazione di QIVe a tutta la popolazione italiana dai 6 mesi in su e come caso base la sostituzione di QIVe con aQIV in tutta la popolazione ≥65 anni. È stata condotta anche un’analisi secondaria che ha previsto uno scenario con il vaccino QIVe sostituito con QIVc nella fascia di età 9–64 anni e aQIV nei soggetti di età ≥65 anni. Recentemente, l’indicazione di QIVc è stata inoltre ampliata dai 2 anni in su e per tale motivo è stata condotta anche un’ulteriore analisi dove QIVe è stato sostituito con QIVc nella popolazione italiana di età compresa fra 2 e 64 anni.
I risultati del modello dinamico mostrano che in una stagione media l’introduzione di aQIV nei soggetti di età ≥65 anni potrebbe evitare 111.417 (IC 95%: 61.803–201.338) episodi di influenza (sia sintomatica che asintomatica). Inoltre, il modello ha permesso anche di stimare che con la strategia messa in atto si potrebbero evitare il 79% delle ospedalizzazioni e l'85% delle morti nella fascia d’età degli ≥65 anni.
Il modello di costo efficacia ha stimato che dalla prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) la strategia con aQIV risulta costo-efficace (ICER: € 12.556/QALY). Come atteso, anche dalla prospettiva della società, la strategia con aQIV risulta costo-efficace, con un ICER di 11.748 €/QALY.
Le variabili che influiscono maggiormente sull’ICER sono risultate il numero totale di infezioni (e quindi l’efficacia dei vaccini), il prezzo d’acquisto sia di aQIV che di QIVe, ed infine la probabilità di help seeking, morte e complicanze. È stato, quindi, ritenuto utile eseguire altre analisi, variando sia l’efficacia relativa di aQIV vs QIVe che il prezzo d’acquisto di aQIV. I risultati hanno messo in evidenza che considerando un prezzo d’acquisto di aQIV di € 15,45, aQIV dovrebbe risultare più efficace di QIVe di circa il 15% per restare al di sotto di un ICER di € 30.000/QALY.
LA VACCINAZIONE ANTINFLUENZALE PER LA POPOLAZIONE ANZIANA IN ITALIA: L’APPROPRIATEZZA VACCINALE IN UN’OTTICA DI PRECISION HEALTH
Nell’attuale Piano Nazionale per la Prevenzione Vaccinale 2017-2019 (PNPV) la vaccinazione antinfluenzale è raccomandata ai soggetti di età superiore ai 64 anni indipendentemente dalla sussistenza di particolari situazioni di rischio. Non viene tuttavia riportato quale, tra i vaccini disponibili, deve essere da preferire. Nelle Circolari ministeriali per la prevenzione e il controllo dell’influenza per le stagioni 2018- 2019 e 2019-2020 viene specificato che nei grandi anziani (75 anni o più) “la formulazione adiuvata del vaccino TIV, dovrebbe fornire una protezione superiore rispetto al vaccino non adiuvato trivalente e quadrivalente”. Nella Circolare per la stagione influenzale 2020-2021 l’indicazione per gli anziani è stata più generica (“TIV adiuvato e non, QIV, VIQCC e HD sono i prodotti raccomandati per gli adulti di età ≥65 anni”).
Il Calendario Vaccinale per la Vita 4° edizione (2019) indica un uso preferenziale dei vaccini influenzali quadrivalenti per la popolazione di età compresa tra i 6 mesi e i 75 anni, e del vaccino trivalente adiuvato per i soggetti al di sopra di tale età.
Le evidenze scientifiche disponibili dimostrano tuttavia che per gli anziani i vaccini antinfluenzali non hanno tutti uguale efficacia e costo-efficacia. Dovrebbero, quindi, essere offerti in modo appropriato in base alle caratteristiche del soggetto da vaccinare, prima fra tutte l’età. L'utilizzo del vaccino più appropriato potrebbe ottimizzare il risultato (in termini di efficacia) ad un costo molto più contenuto per il SSN.
Nel futuro, quindi, è sempre più auspicabile che i decision makers prendano maggiore coscienza di questi aspetti affinché le campagne di vaccinazione antinfluenzale diventino sempre più “precise”, ovvero adattate alle caratteristiche individuali del soggetto da vaccinare. In un’ottica di precision health e alla luce di quanto emerso in questo report il vaccino adiuvato risulta particolarmente adatto per la protezione dall’influenza e dalle sue complicanze dei soggetti anziani.
VALUTAZIONE ETICA DEL VACCINO QUADRIVALENTE ADIUVATO CON MF59® (aQIV)
Sulla base dei dati a disposizione relativi al rapporto rischi/benefici, ai vantaggi in termini di miglioramento della qualità della vita, alle condizioni per favorire una scelta libera e responsabile da parte del soggetto interessato e all’equità di accesso alla vaccinazione, il giudizio etico di aQIV risulta complessivamente positivo. Si segnalano, solo, alcuni aspetti che andrebbero particolarmente attenzionati da parte dei decision-makers:
- la somministrazione del vaccino va preceduta da un colloquio personalizzato, che deve prendere in esame - innanzitutto - la condizione clinica del soggetto da vaccinare;
- la verifica costante dell’uguale accesso alla vaccinazione con aQIV da parte di tutta la popolazione interessata; • un’adeguata attenzione post-marketing per la segnalazione di eventuali reazioni avverse nella popolazione vaccinata;
- l’organizzazione di campagne di informazione e di educazione vaccinale della popolazione in tutti quegli ambienti sanitari e non sanitari in cui sarà possibile raggiungere coloro per i quali la vaccinazione antinfluenzale è altamente raccomandata.
IL VALORE PERSONALE E SOCIALE DELLA VACCINAZIONE ANTINFLUENZALE NEL QUADRO PIÙ COMPLESSIVO DELLA VALUE-BASED HEALTHCARE: IL PUNTO DI VISTA DEI CITTADINI
Nonostante il valore e i benefici reali e tangibili delle vaccinazioni siano riconosciuti a livello globale e molte siano state le iniziative introdotte a sostegno delle vaccinazioni negli ultimi anni, in molti Paesi europei si continua a registrare un calo delle coperture, sia in età pediatrica che in età adulta - con importanti ricadute a livello sanitario, sociale ed economico. Nel dicembre 2018 il Consiglio della Commissione Europea ha adottato una raccomandazione che fornisce orientamenti per le attività volte a raggiungere tassi di copertura vaccinale del 95%, compresi i controlli di routine dello stato di vaccinazione ed azioni mirate rivolte ai gruppi più vulnerabili e con ridotti tassi di vaccinazione, il rafforzamento della formazione in vaccinologia nei curricula dei professionisti sanitari, l’implementazione delle attività di comunicazione e di sensibilizzazione in merito ai benefici della vaccinazione, il contrasto alla diffusione di informazioni inesatte anche tramite strumenti digitali e partenariati con la società civile e altri portatori di interessi pertinenti.
Risulta evidente che, affinché queste iniziative abbiano successo nell'aumentare la fiducia del pubblico e l'adozione della vaccinazione, è necessario comprendere meglio l'atteggiamento della popolazione generale verso i vaccini e la vaccinazione. Come riportato nello “State of Vaccine Confidence in the EU 2018”, negli Stati membri, la percezione della popolazione generale nei confronti dei vaccini risulta positiva, con la maggioranza dei cittadini che concorda sul fatto che i vaccini siano importanti (90,0%), sicuri (82,8%) ed efficaci (87,8%). La maggior parte della popolazione dell'Unione Europea (UE) concorda anche sul fatto che il vaccino contro l'influenza stagionale è importante (65,2%) e sicuro (69,4%). I risultati del sondaggio suggeriscono che le donne concordano meno rispetto agli uomini sull'importanza del vaccino contro l'influenza stagionale e sulla sua sicurezza. Inoltre, i giovani di età compresa tra i 18 ei 24 anni e gli over 65 concordano maggiormente, rispetto alle altre fasce di età (comprese tra i 25 e i 64 anni), sull’importanza della vaccinazione antinfluenzale.
L'indagine suggerisce anche che le persone con livelli di istruzione superiori alla secondaria (laurea e post-laurea) sono più propensi a concordare sul fatto che i vaccini contro l'influenza stagionale siano sicuri.
Secondo quanto emerso dalla survey dell’Eurobarometro del 2019, invece, oltre la metà degli europei (56% degli intervistati) è consapevole che l'influenza sta ancora causando decessi nell'UE. Tuttavia, questa consapevolezza varia da Paese a Paese. In 17 dei 28 Stati membri l’influenza è considerata la malattia che più frequentemente causa ancora decessi. In Italia, invece, solo il 15% degli intervistati manifesta la consapevolezza della correlazione tra influenza e mortalità.
Un altro dato importante che emerge della survey dell’Eurobarometro si correla perfettamente con il valore sociale delle vaccinazioni, in quanto l’88% degli europei esprime un certo livello di accordo sull’importanza della vaccinazione per proteggere non solo se stessi ma anche gli altri. In Italia è il 79% degli intervistati che concorda più o meno totalmente con questa affermazione. Inoltre, l’87% degli intervistati europei concorda sul fatto che la vaccinazione è importante poiché protegge coloro che non possono essere vaccinati.
Le conoscenze, le attitudini e gli atteggiamenti nei confronti delle vaccinazioni risultano estremamente variabili e questa eterogeneità ha un impatto importante, soprattutto in un momento particolare come quello attuale caratterizzato da una stagione influenzale che si sovrappone alla pandemia da coronavirus 2019.
Secondo gli Esperti dell’Expert Panel on Effective Ways of Investing in Health le principali barriere per il raggiungimento di coperture vaccinali ottimali includono le preoccupazioni o le paure degli individui sulla sicurezza dei vaccini, la mancanza di fiducia nelle vaccinazioni, le norme sociali, l'esposizione a falsi miti che minano la fiducia nei vaccini, l'incapacità di alcuni operatori sanitari di contrastare questi miti e fornire prove ed una adeguata consulenza informata, barriere all'accesso (ad es. scarsa disponibilità, copayments) e incapacità di comprendere i meccanismi sottostanti che riducono la fiducia nelle vaccinazioni.
Pertanto, le azioni da implementare per aumentare le coperture vaccinali dovrebbero focalizzarsi su strategie di comunicazione inerenti i benefici della vaccinazione e su un maggior dialogo – con un approccio partecipativo - con i gruppi più esitanti su vaccini e vaccinazioni.
È inoltre necessario un maggior coinvolgimento dei medici di prossimità (medici di medicina generale e pediatri di libera scelta) per migliorare i tassi di copertura vaccinale in tutte le fasce di età. Tuttavia, un migliore accesso alle vaccinazioni potrebbe essere ottenuto con il coinvolgimento di altri operatori sanitari adeguatamente formati (ad esempio infermieri, farmacisti ecc.), garantendo, in tale modo, maggiore equità. Un’altra priorità di azione consiste nel rafforzare i sistemi di monitoraggio e sorveglianza a livello internazionale, nazionale e locale, al fine di garantire dati aggiornati per guidare la politica e la pianificazione sanitaria e implementare, in tal modo, le coperture vaccinali.
