Valutazione di Health Technology Assessment (HTA) del vaccino antinfluenzale adiuvato nella popolazione anziana italiana
Anno: 2017 - Vol: 6 - Num. 9
ELEMENTI CHIAVE PER IL DECISORE
Al fine di supportare il decisore nell’allocazione delle risorse, si ritiene utile sintetizzare in questo breve capitolo gli elementi principali emersi da questo rapporto di Health Technology Assessment (HTA).
Frequenza, complicanze e mortalità dell’influenza. Ogni anno, a partire dalla 42a settimana e fino alla 16a /17a settimana dell’anno successivo, un sistema di sorveglianza ad hoc, che copre circa il 2% della popolazione, registra i casi di sindrome simil-influenzale (caratterizzati da insorgenza improvvisa e rapida di almeno un sintomo generale e almeno uno respiratorio) fornendoci dati sulla frequenza del fenomeno nell’intera popolazione. In generale, il picco epidemico si colloca tra il mese di gennaio e quello di febbraio. Il periodo epidemico, in cui il numero di nuovi casi di sindrome simil-influenzale raggiunge e supera 2 su 1.000 assistiti, si protrae in media per 10–11 settimane.
La popolazione anziana presenta una frequenza inferiore di sindrome simil-influenzale rispetto alle altre classi d’età: negli anziani si osservano in media meno del 10% delle forme simil-influenzali. Il tasso di attacco stagionale negli anziani è, in media, pari al 41,4% del tasso di attacco della popolazione generale sebbene siano presenti delle variazioni da stagione a stagione.
Esistono due principali virus influenzali, A e B, e i dati registrati dal sistema di sorveglianza preposto ci permettono di affermare che il virus A circola con maggiore frequenza rispetto al B. Dal 2000 al 2013 la proporzione mediana di casi di influenza dovuti al virus B è stata del 22,6% a livello globale e del 21,4% nell’emisfero nord. La predominanza del tipo A rispetto al B si riscontra, in particolar modo, negli anziani. Infatti, la sorveglianza di 11 anni (dal 2002 al 2012) ha dimostrato che soltanto il 5,1% di virus isolati negli over 65enni italiani apparteneva al tipo B.
È noto che l’influenza, in particolare nei soggetti anziani o con condizioni di rischio sottostanti, può determinare l’insorgenza di complicanze e, addirittura, il decesso. I dati riguardo alle sequele sono tuttavia limitati e variabili in funzione della stagione influenzale e delle modalità di raccolta delle informazioni. La probabilità di sviluppare una complicanza legata all’influenza varia, nell’anziano, tra il 10% e il 58% in funzione della presenza o meno di condizioni di rischio sottostanti. In circa l’80% dei casi le complicanze sono infezioni del tratto respiratorio superiore e bronchite. Lo sviluppo di una complicanza può richiedere l’ospedalizzazione. Il rischio di ospedalizzazione è anch’esso estremamente variabile. Ugualmente complesso è disporre di stime sulla mortalità associata all’influenza. Tuttavia è noto che circa il 90% dei decessi per influenza si verifica in soggetti anziani. L’eccesso di mortalità legato all’influenza in Italia è stato stimato nella misura di 14,13 decessi per 100.000 per influenza e polmonite e di 98,86 per 100.000 per tutte le cause. Questi dati sono allineati con quelli internazionali. Da un punto di vista assoluto parliamo quindi di 2.300–8.800 decessi in eccesso legati all’influenza, anche se va ricordato che dai certificati di morte il numero di decessi direttamente imputabili all’influenza si attesta sui 400 circa. La maggior parte dei decessi è attribuibile al virus A H3N2. Il soggetto ospedalizzato per influenza ha un maggior rischio di decesso con un rischio stimato di morire tra il 3,1% e il 13,5%.
I vaccini antinfluenzali disponibili. In Italia sono disponibili diversi vaccini contro l’influenza: i vaccini inattivati trivalenti classici (Trivalent Inactivated Vaccines – TIV), il vaccino inattivato trivalente adiuvato con MF59® (adjuvanted Trivalent Influenza Vaccine – aTIV), il vaccino trivalente a somministrazione intradermica (Intradermal Trivalent Inactivated Vaccine - ID-TIV) e il vaccino inattivato quadrivalente (Quadrivalent Inactivated Vaccines – QIV).
I vaccini trivalenti contengono tre ceppi influenzali, di cui due appartenenti al tipo A e uno appartenente a uno dei due lineages del tipo B. I TIV attualmente in commercio sono i vaccini frammentati (noti anche come split) e quelli a subunità. In particolare, i vaccini split sono ottenuti grazie all’utilizzo di detergenti/ solventi organici che disgregano il virus, mentre quelli a subunità sono costituiti dagli antigeni di superficie del virus. Il QIV contiene due ceppi di tipo A ed entrambi i lineage di virus B.
Una revisione Cochrane della letteratura scientifica sintetizza i dati di efficacia assoluta dei vaccini antinfluenzali nell’anziano. Il lavoro, che ha combinato i dati provenienti da diversi studi controllati con placebo e randomizzati, ha mostrato un’efficacia teorica subottimale dei TIV del 58% e del 41% rispettivamente nel prevenire l’influenza confermata in laboratorio e le sindromi simil-influenzali. Lo stesso lavoro mette in luce come i TIV non comportino un rischio maggiore, rispetto al placebo, di eventi avversi generali, quali malessere, febbre, sintomi a carico dell’apparato respiratorio, mal di testa e nausea. Le reazioni locali, quali indolenzimento, rigonfiamento, eritema, indurimento, sono invece più comuni. L’utilizzo del vaccino intradermico è generalmente associato a una maggiore probabilità di eventi avversi locali rispetto alle formulazioni a somministrazione intramuscolare. Il QIV ha un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello dei TIV, ma non sono a oggi disponibili studi sull’efficacia teorica o di campo nell’anziano.
Il vaccino inattivato trivalente adiuvato con MF59®. aTIV è stato specificatamente sviluppato per favorire la risposta immunitaria nell’anziano, questo grazie a un adiuvante chiamato MF59® che è un’emulsione olio in acqua. L’olio utilizzato è lo squalene, prodotto biocompatibile e biodegradabile, isolato dal fegato di squalo e componente naturale delle membrane cellulari sia vegetali che animali (incluso l’uomo). Si ricorda che lo squalene è regolarmente introdotto nell’organismo umano con gli alimenti ed è ampiamente utilizzato dall’industria cosmetica.
aTIV è in uso in Italia da 20 anni. Pertanto, oltre agli studi di immunogenicità, sono presenti numerose prove riguardo l’efficacia sul campo. Sulla base di diverse metanalisi pubblicate, si può affermare che aTIV è più immunogeno rispetto ai vaccini non adiuvati. In particolare, l’immunogenicità risulta molto pronunciata per i ceppi appartenenti al virus A H3N2 sia omologhi (i.e. simili ai ceppi inclusi nel vaccino) che eterologhi (i.e. diversi dai ceppi inclusi nel vaccino). Inoltre, una recente revisione sistematica della letteratura scientifica ha sintetizzato i dati relativi all’efficacia sul campo di aTIV, considerando diversi outcome. Ne è risultato che aTIV ha un’efficacia assoluta (i.e. rispetto alla non vaccinazione) del 60% nel prevenire l’influenza confermata in laboratorio e del 51–93% nel prevenire le complicanze associate all’infezione. Inoltre, rispetto agli altri TIV, l’uso di aTIV permette di ridurre ulteriormente i casi di influenza confermata del 63% e le ospedalizzazioni per influenza e/o polmonite del 25%.
Il profilo di sicurezza e di reattogenicità di aTIV è accettabile, essendo la quasi totalità degli eventi avversi locali, di gravità lieve, di breve durata e ben tollerati.
aTIV può essere co-somministrato con i vaccini antipneumococcici senza provocare alcuna interferenza immunologica né aumento clinicamente significativo di reattogenicità.
I costi dell’influenza e il valore economico del vaccino inattivato trivalente adiuvato. L’influenza comporta, ogni stagione, un costo medio di oltre 1,3 miliardi di Euro. Il 14% di tali costi sono dovuti alle forme che colpiscono i soggetti over 65. Le fonti di costo sono rappresentate per più di un terzo (35%) dalle visite mediche e specialistiche, per una parte analoga dai ricoveri (36%) e per il rimanente dai farmaci (27%). Si stima che i soggetti affetti da sindrome influenzale richiedano in media 1,6 visite, assumano farmaci in almeno il 90% dei casi e perdano circa 4 giorni di lavoro/ scuola. È importante sottolineare che circa il 35% dei soggetti con sindrome influenzale assume anche antibiotici.
La letteratura fornisce diverse evidenze circa la costo-efficacia di aTIV rispetto ai vaccini trivalenti non adiuvati. Manca, tuttavia, una valutazione esaustiva che comprenda anche i confronti con le altre due alternative oggi disponibili, ossia l’ID-TIV e il QIV. Questo report ha sviluppato tale valutazione attraverso un modello decisionale che ha comparato i diversi vaccini nella popolazione anziana (≥ 65 anni), in termini di costi e di durata della vita ponderata per la qualità (QALY). L’analisi è stata condotta dalla prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e l’orizzonte temporale dell’analisi è stato di un anno.
Il modello è stato alimentato con dati demografici provenienti dall’Istituto Nazionale di Statistica (ISTAT) e con dati epidemiologici provenienti dai sistemi di sorveglianza e dalla letteratura scientifica. Al fine di modellizzare al meglio la realtà clinico-epidemiologica dell’influenza nell’anziano, la popolazione dello studio è stata suddivisa in due gruppi: a basso e alto rischio di sviluppare forme gravi d’influenza. Il tasso di attacco dell’influenza nella popolazione anziana è stato fissato al 5,4% e la probabilità di richiedere un consulto sanitario al 38,6%. Sono state considerate otto diverse complicanze riconducibili all’influenza la cui probabilità è stata considerata variabile da un minimo di 0,05% per le complicanze renali negli anziani a basso rischio a un massimo di 4,67% per le infezioni del tratto respiratorio negli anziani ad alto rischio. Il rischio di ospedalizzazione è stato considerato pari a circa il 30%. Infine, il rischio di morire è stato assunto pari a 3,6–3,8%. I parametri utilizzati per alimentare il modello configurano pertanto, anche alla luce di quanto descritto precedentemente, uno scenario conservativo.
Con riferimento ai dati di efficacia nei confronti dell’influenza confermata in laboratorio sono stati considerati, basandosi sulle evidenze scientifiche e su dati epidemiologici robusti, i seguenti valori: 58% per TIV, 67,6% per ID-TIV, 72,5% per aTIV e 61,8% per QIV.
Per i costi, si è fatto riferimento al tariffario delle prestazioni ambulatoriali fornite dal Ministero della Salute, alle tariffe DiagnosisRelated Group (DRG) pubblicate sulla Gazzetta Ufficiale e alle evidenze di letteratura. Queste ultime hanno anche consentito di stimare la perdita di utilità legata al singolo episodio di influenza e allo sviluppo di complicanze. L’analisi ha dimostrato che aTIV determina un maggiore beneficio a un minor costo rispetto al QIV e all’ID-TIV che risultano, pertanto, dominati. aTIV risulta inoltre costo-efficace rispetto a TIV, con un rapporto incrementale di costo-efficacia, ossia un costo per anno di vita guadagnato aggiustato per la qualità, pari a € 4.527, inferiore al valore soglia di € 30.000 convenzionalmente scelto per giudicare i risultati delle analisi di farmacoeconomia. Le analisi di sensibilità che sono state effettuate hanno permesso di verificare la robustezza del risultato. Pertanto, aTIV dovrebbe essere considerato il vaccino di scelta per la popolazione over 65enne italiana.
Le sfide organizzative della vaccinazione antinfluenzale. Da un punto di vista organizzativo una delle più importanti sfide riguarda il raggiungimento delle coperture vaccinali. Nonostante le raccomandazioni ministeriali e l’obiettivo di copertura minima del 75% e ottimale del 95%, le coperture vaccinali della popolazione anziana persistono a livelli piuttosto bassi con differenze interregionali che sfiorano i 20 punti percentuali.
La vaccinazione è dispensata a titolo gratuito nella popolazione ultrasessantacinquenne e in categorie a rischio e/o di particolare valenza sociale. Le modalità di distribuzione e somministrazione del vaccino variano da Regione a Regione.
Nell’ottica di raggiungere le coperture raccomandate sarebbe opportuno definire nuove misure strategico-organizzative che coinvolgano l’intera programmazione sanitaria, dal decisore fino al medico di medicina generale, figura fondamentale nel raccordare le esigenze di salute del paziente con la necessità di garantire un adeguato sistema di sorveglianza e tutela della salute pubblica.
Tra le strategie perseguibili annoveriamo: (i) la creazione di elenchi regionali sulla base dei codici di esenzione per patologia per agevolare l’individuazione della popolazione da sottoporre a chiamata attiva; (ii) la promozione della vaccinazione in ospedale, attraverso il coinvolgimento dei medici specialisti; (iii) l’abbassamento dell’età di raccomandazione per la vaccinazione annuale, oggi fissata dal Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017–2019 a 65 anni. Questa possibilità era stata già prefigurata nel 2013 in un documento di analisi realizzato dalla Società Italiana di Igiene, Medicina Preventiva e Sanità Pubblica e ripresa nell’ultima versione del Calendario per la Vita, redatto da quattro Società ed Associazioni medico-scientifiche impegnate nell’ambito della prevenzione vaccinale (Società Italiana di Igiene, Società Italiana di Medicina Perinatale, Federazione Italiana Medici di Medicina Generale e Federazione Italiana Medici Pediatri). Anche lo stesso PNPV 2017–2019, pubblicato in Gazzetta Ufficiale alla fine di gennaio 2017, si allinea su questo aspetto stabilendo “l’obiettivo finale nel tempo di estendere la raccomandazione della vaccinazione a tutti i soggetti al di sopra dei 50 anni”.
Gli aspetti etici della vaccinazione antinfluenzale. Un processo valutativo non può esimersi dal considerare l’impatto che la tecnologia oggetto della valutazione può avere sulla persona e l’equità nell’accesso al trattamento, a maggior ragione se il target è rappresentato da una popolazione vulnerabile, come quella anziana.
La valutazione etica ha preso in considerazione come la tecnologia in studio si interfacci con il bene integrale della persona in termini di rapporto rischi/benefici, miglioramento della qualità della vita e possibilità di assicurare equità di accesso a tutta la popolazione target. Le evidenze a disposizione permettono di asserire che il rapporto rischi/benefici di aTIV è favorevole e che la vaccinazione è in grado di conferire vantaggi in termini sia di salute sia di qualità di vita. La vaccinazione dei soggetti anziani con aTIV consente inoltre un’allocazione equa di risorse presentando un profilo economico favorevole. Ne consegue che, da un punto di vista etico, il giudizio è favorevole a patto che ci sia sempre un’azione informativa esaustiva nei confronti di chi si appresta a ricevere il vaccino e un’attenzione alla farmacovigilanza.
