Rivalutazione della vaccinazione anti-HPV a 5 anni dalla sua introduzione. HTA 2.0
Anno: 2014 - Vol: 3 - Num. 8
Elementi Chiave
- L’infezione da Papilloma Virus (HPV) è molto frequente nella popolazione femminile: si stima, infatti, che almeno il 75% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della propria vita con un virus HPV di qualunque tipo e che oltre il 50% si infetti con un tipo ad alto rischio oncogeno; tra questi, i sierotipi 16 e 18 sono responsabili di oltre il 70% dei casi di tumore della cervice uterina.
- Quest’ultimo rappresenta il secondo tipo di tumore femminile più frequente, con circa 500.000 nuovi casi l’anno e 250.000 decessi nel mondo, e risulta essere il primo tumore riconosciuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come totalmente riconducibile a un’infezione.
- In Italia si verificano ogni anno circa 3500 nuovi casi di carcinoma della cervice uterina e 1000 decessi, nonché circa 11.000 -13.000 lesioni CIN2+.
- Elevati tassi di copertura vaccinale sono importanti per il successo delle attività di screening anche alla luce delle nuove modalità con l’uso dell’HPV DNA Test.
- Nell’agosto 2006 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha pubblicato una guida per l’introduzione dei vaccini anti-HPV, secondo cui le preadolescenti tra i 9 e i 13 anni di età rappresentano il target primario, in quanto la vaccinazione a questa età e prima dell’inizio dei rapporti sessuali è particolarmente vantaggiosa perché induce livelli di immunità molto elevati prima di un eventuale contatto con l’ HPV.
- La vaccinazione contro l’HPV è diversa dalle altre incluse nel calendario vaccinale in quanto previene un’infezione sessualmente trasmessa che può evolvere in cancro. La disponibilità di questi vaccini rappresenta un’opportunità di prevenzione fondamentale che deve tener in considerazione una serie di aspetti rilevanti quali la durata dell’efficacia e l’eventuale necessità di richiami nel tempo, l’identificazione del target, in termini di età e genere dei soggetti cui offrire la vaccinazione e la fattibilità delle strategie vaccinali, tenendo conto delle implicazioni sociali di un vaccino contro una malattia a trasmissione sessuale rivolto alle adolescenti.
- Poiché la vaccinazione non previene la totalità delle infezioni da HPV ad alto rischio, è necessario che le campagne di vaccinazione vadano ad affiancare attività di screening organizzato, che ha lo scopo di individuare il tumore in uno stadio precoce, consentendo di trattarlo in modo efficace e ottenendo di conseguenza una riduzione del tasso di mortalità.
- Esistono due vaccini anti-HPV, uno quadrivalente (Gardasil) e l’altro bivalente (Cervarix); entrambi contengono VLP L1 di HPV16 e HPV18, sono commercializzati in sospensione e vanno somministrati per iniezione intramuscolare.
- Nel Dicembre 2013 l’EMA ha approvato per Cervarix la nuova posologia 2-dosi limitatamente alla fascia di età 9-14 anni inclusi, e successivamente (Marzo 2014) ha approvato la schedula 2-dosi per Gardasil nelle adolescenti di 9-13 anni inclusi, lasciando comunque in questa fascia di età la possibilità di utilizzare la schedula standard a 3-dosi. La schedula a 2 dosi potrebbe determinare un aumento delle coperture vaccinali.
- I vaccini anti-HPV sono stati sviluppati con l'obiettivo di ridurre l'incidenza delle lesioni precancerose e cancerose a carico della cervice uterina, associate all'infezione da parte dei genotipi oncogeni 16 e 18, responsabili di circa il 70% dei casi. Accanto all'endpoint primario [lesioni neoplastiche intraepiteliali (CIN), in situ (Adenocarcinoma In Situ - AIS) e invasive (CCU) della cervice uterina] possiamo riconoscere come endpoint secondari le lesioni precancerose e cancerose della vagina, della vulva, dell'ano e del pene e le lesioni genitali esterne benigne (condilomi).
- Con riferimento all'endpoint primario, i due vaccini sono considerati sovrapponibili in termini di efficacia nei confronti delle lesioni associate a HPV 16 e 18. L'efficacia vaccinale risulta superiore al 90% nei confronti delle lesioni CIN2+ nella popolazione per protocol, negativa per HPV al baseline e che ha ricevuto tutte le dosi vaccinali, mentre si riduce in quella che riceve una sola dose vaccinale e include anche donne non negative per HPV al baseline, con differenze rispetto al genotipo (efficacia maggiore nei confronti delle lesioni da HPV 18). Questi risultati trovano conferma anche negli ultimi follow-up disponibili. Per quanto riguarda i dati di crossprotection, intesa come capacità del vaccino di proteggere anche nei confronti di genotipi non vaccinali, tali genotipi, in particolare HPV 31, 33, 45, 52 e 58, sono coinvolti nella patogenesi di circa il 30% dei tumori della cervice uterina. Una recente metanalisi mette in evidenza livelli più alti di cross-protection nei confronti di HPV 31, 33 e 45 del vaccino bivalente rispetto al quadrivalente (efficacia nei confronti delle CIN 2+ pari a 83,4% versus 57,4%, 76,3% versus 0% e 100% versus nessuna stima disponibile, rispettivamente). Simili risultano i dati relativi alla cross-protection dei due vaccini verso HPV 52 e 58.
- Complessivamente i dati di letteratura dimostrano che, nella popolazione naive (ossia che non è venuta a contatto con il virus precedentemente e quindi assimilabile alla coorte delle 12enni) che ha ricevuto almeno una dose, il vaccino bivalente ha un’efficacia del 93,2% verso le CIN3+ indipendentemente dal genotipo associato alla lesione, confermando quindi il rilevante impatto di sanità pubblica nella prevenzione del CCU. • In riferimento agli endpoint secondari, la maggior parte dei dati riguarda il vaccino quadrivalente, diretto nei confronti dei genotipi 16, 18, 6 e 11. L'efficacia vaccinale sembrerebbe raggiungere, nella popolazione per protocol, valori del 100% nei confronti sia dei condilomi sia delle lesioni precancerose a carico della vulva e della vagina. I valori di efficacia si riducono al di sotto dell'80% nella popolazione che ha ricevuto almeno una dose e include comprende anche le donne non naive. Anche il vaccino bivalente ha evidenziato un’efficacia nel ridurre le lesioni precancerose vulvari e vaginali, così come sembrerebbe avere un'efficacia, seppur modesta, nella prevenzione delle infezioni associate ai genotipi a basso rischio.
- Attualmente si dispone dei dati di farmacovigilanza a livello statunitense, europeo e italiano. Dai dati europei e italiani si può stimare che il numero di reazioni avverse sia pari a circa 1 ogni 1.000 dosi somministrate, la maggior parte di natura lieve. Le più frequenti reazioni locali osservate sono dolore, rossore e gonfiore al sito di iniezione. Le più frequenti reazioni generalizzate sono astenia, cefalea, mialgia, sintomi gastrointestinali, altralgia e febbre. In conclusione, entrambi i vaccini antiHPV sono ben tollerati e sicuri, con un profilo sovrapponibile in termini di possibili reazioni avverse.
- In Italia le coperture per 3 dosi di vaccino nelle 12enni, oggetto della chiamata attiva e gratuita come da Piano Nazionale Prevenzione Vaccianle (PNPV) 2012-2014, sono ancora relativamente basse (assestate al 69% se si considera la media nazionale relativa alle 5 coorti dal 1997 al 2001) e lontane dall’obiettivo >95% definito dallo stesso PNPV. I livelli di copertura vaccinale sono variabili tra le diverse Regioni e le diverse coorti: si passa dalle alte coperture della Toscana, Sardegna e Molise alle basse coperture della Provincia Autonoma di Bolzano e di Campania e Sicilia.
- Le strutture deputate a mettere in atto le politiche vaccinali e ad attuare quanto stabilito in quest’ambito da Ministero della Salute, Conferenza Stato-Regioni e Regioni sono le ASL e i Dipartimenti di Prevenzione. Nello specifico, questi ultimi due hanno come responsabilità e compiti quelli di richiamare i soggetti da sottoporre alle vaccinazioni obbligatorie e fornire il counseling sia per esse che per quelle raccomandate, somministrare i vaccini attraverso il Dipartimento di Prevenzione stesso, il Dipartimento Materno-Infantile, MMG, PLS, specialisti, eseguire il catch-up e successivo follow-up dei non vaccinati, migliorare la capacità di raggiungere le persone ad alto rischio cui offrire le vaccinazioni necessarie e mettere in atto la sorveglianza attiva delle malattie infettive.
- I dati sul mancato raggiungimento dei livelli di copertura fissati dal PNPV evidenziano la necessità di individuare le aree di azione per migliorare l’adesione alla vaccinazione anti-HPV, che vanno dalla corretta informazione della popolazione interessata, al miglioramento dell’organizzazione delle strutture vaccinali, alla realizzazione di una offerta integrata di vaccinazione che includa le vaccinazioni previste per gli adolescenti (HPV, dTP, meningococco, MPR) e a tutte le misure ritenute utili per favorire una migliore aderenza alla vaccinazione.
- Da un punto di vista economico le analisi sono state realizzate per investigare il rapporto costoefficacia della vaccinazione anti-HPV, all’interno del contesto nazionale in una coorte di adolescenti femmine di 12 anni, considerando la vaccinazione con Cervarix verso Gardasil con la schedula 2-dosi per entrambi i vaccini; la vaccinazione con Cervarix 2-dosi verso la non vaccinazione e la vaccinazione con Cervarix 2-dosi verso Gardasil 3-dosi.
- La vaccinazione con Cervarix è risultata costo-efficace considerando una vasta gamma di ipotesi di parametri e di scenari. La vaccinazione, integrata allo screening, si conferma efficace nel ridurre i decessi, il numero di casi e i costi connessi al trattamento delle infezioni anti-HPV.
- Il confronto Cervarix 2-dosi verso la non vaccinazione risulta costo-efficace con ICER pari a 13.980€/QALY, il beneficio incrementale risulta maggiore in relazione alla posologia di 2-dosi verso le 3 precedenti e ai nuovi dati di efficacia del vaccino;
- Dal confronto Cervarix 2-dosi verso Gardasil 2-dosi, la vaccinazione con Cervarix risulta dominante verso Gardasil, nel caso in cui i valori non siano scontati, e costo efficace con un ICER pari a 8 319 €/QALY nel caso in cui i costi e gli effetti siano scontati del 3%;
- E’ stata inoltre condotta una valutazione di confronto tra Cervarix 2-dosi e Gardasil 3-dosi, in cui Cervarix è risultato essere dominante, poiché l’RCP di Gardasil contempla la possibilità di utilizzare per la fascia di età 9-13 anni, anche la schedula 3-dosi.
- Dalla valutazione etica condotta emerge che l’impiego di Cervarix® presenta un rapporto rischi/benefici favorevole, anche se è sempre necessario vigilare in modo adeguato sugli eventuali eventi avversi; la rilevazione del consenso relativo alla sua somministrazione deve essere accompagnata da un’adeguata informazione con particolare attenzione alle modalità di comunicazione nella fascia di età 11-12 anni e all’espressione del relativo assenso/dissenso; la vaccinazione con Cervarix® in due dosi è - a fronte dello stesso livello di protezione con le tre dosi - costo-efficace. Il giudizio etico è complessivamente positivo, ferme restando la necessità di colloqui personalizzati in fase di somministrazione del vaccino, la verifica di un uguale accesso al vaccino delle popolazioni target, la vigilanza sui possibili eventi avversi della vaccinazione, la formazione sia degli operatori sanitari interni all’organizzazione del programma vaccinale, sia delle componenti esterne (pediatri di base, ginecologi, medici di medicina generale).
- Dal punto di vista tecnico, sarà, inoltre, necessario verificare - nel tempo - la durata ell’efficacia della vaccinazione, l’eventuale necessità di richiami, l’impatto delle campagne informative sulla popolazione adolescenziale e delle politiche di screening sulle donne adulte, le forme di protezione nei confronti degli altri genotipi di HPV.
