HTA di Triumeq (Dolutegravir/Abacavir/ Lamivudina FDC) nel trattamento dei pazienti HIV positivi

Anno: 2016 - Vol: 5 - Num. 5

Franco Maggiolo, Marzia Bonfanti, Davide Croce, Umberto Restelli

Elementi chiave per il processo decisionale

• La Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) è una sindrome causata dal virus dell’immunodeficienza HIV, un retrovirus che ha come bersaglio principale i linfociti T-helper. L’infezione ha un decorso relativamente lento, caratterizzato da un punto di vista immunologico da 4 fasi distinte: un periodo di latenza sierologica di 1-2 mesi, una lenta ma inesorabile riduzione dei linfociti T-CD4+ che dal valore normale di 700-1.000 si riducono a poche unità/mm3 , l’inversione del rapporto CD4/CD8 per la riduzione dei linfociti T-CD4+ e per l’aumento dei linfociti T-CD8+ che aggrediscono le cellule infette ed infine l’incremento della carica virale.
• Nella Fase Avanzata della malattia i sintomi da HIV possono manifestarsi in qualsiasi momento nel corso dell’infezione e dipendono solitamente dalla riduzione delle cellule dei linfociti T CD4+. Le complicanze più gravi e pericolose per la vita si manifestano più comunemente in soggetti con conta di CD4+ inferiore a 200 cellule/mm3 . La deplezione progressiva dei linfociti CD4+ è responsabile della comparsa delle patologie opportunistiche responsabili dell’AIDS [1,2].
• L’HIV è presente, oltre che nel sangue anche nelle secrezioni sessuali (vaginali e spermatiche) e pertanto, la trasmissione può avvenire per via parenterale o per via sessuale, ovviamente se presente una adeguata quantità di virus.
• La Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) costituisce ancora oggi un vero flagello per l’intera comunità mondiale, con un numero di casi stimati da UNAIDS pari a circa 35 milioni. L’area dell’Africa SubSahariana risulta essere quella più colpita e si stima ospiti circa 25 dei 35 milioni di sieropositivi stimati nel mondo nel 2012, pari al 70% della popolazione HIV positiva globale [3].
• Nel 2013 in Italia sono state effettuate 3.608 nuove diagnosi di HIV con un incidenza di 6,0 nuovi casi di HIV positività ogni 100 mila residenti [4]. Tra le nuove diagnosi è presente una importante variabilità regionale, con incidenza più bassa in Calabria e più alta in Lombardia, e più della metà delle nuove diagnosi possono essere ricondotte a tre sole regioni: Lombardia (25,8%), Lazio (16,8%) ed Emilia Romagna (9,6%).
• Le stime di prevalenza dell’infezione da HIV, del 2012 registrano nel nostro Paese un numero di persone viventi con HIV pari a 94.146, con un tasso di prevalenza dello 0,16%. A tale misura va aggiunta la quota delle persone inconsapevoli dell’infezione, cioè persone che convivono con il virus HIV ma che non hanno ancora avuto la diagnosi, che può variare dal 13% al 40% del totale dei soggetti consapevoli a seconda del metodo usato. Il numero completo delle persone viventi con l’infezione da HIV e con AIDS potrebbe variare tra 108.214 e 156.910 individui nel nostro Paese. Di conseguenza il tasso reale di prevalenza delle persone viventi con il virus HIV, compresi i soggetti inconsapevoli dell’infezione, potrebbe oscillare tra lo 0,18 e lo 0,26 ogni 100 residenti [5].
• Nei paesi sviluppati l’infezione da HIV, della quale l’AIDS è soltanto lo stadio finale, ha negli ultimi 25 anni modificato profondamente caratteristiche epidemiologiche, approccio terapeutico e prognosi trasformandosi in una patologia a decorso cronico che, nei pazienti a buona compliance consente una aspettativa di vita paragonabile a quella dei pazienti affetti da altre patologie croniche.
• In linea di massima si può affermare che il concetto di combination antiretroviral therapy (cART) non si è modificato dalla sua nascita. La cART è nata come l’associazione di tre farmaci antiretrovirali, e tale è rimasta a tutt’oggi, e viene tradizionalmente suddivisa in una ossatura (backbone), costituito dalla associazione di due NRTI (inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa), e in un terzo farmaco, generalmente un NNRTI (inibitore non-nucleosidico della transcrittasi inversa), un PI (inibitore della proteasi), oggi con booster, e più recentemente un inibitore dell’integrasi (INI). La combinazione farmacologica garantisce di colpire diversi punti del ciclo riproduttivo virale, con meccanismi diversi e con l’intento di potenziare l’efficacia dei singoli componenti farmacologici.
• Se nella sua impostazione di base la cART è poco o nulla mutata nel tempo, nel suo declinarsi, abbiamo assistito a cambiamenti a dir poco epocali. I primi regimi richiedevano l’assunzione di un numero elevato di compresse (10-12 compresse al giorno era quasi la regola), si utilizzavano dosi di farmaco rilevanti, che esponevano al rischio di eventi avversi, allora molto più comuni, esistevano vincoli dietetici o legami con l’assunzione di cibo ed acqua per limitare gli eventi avversi o per favorire l’assorbimento del principio attivo. Poi lo sviluppo di nuove molecole e di nuove classi farmacologiche, con migliori caratteristiche farmacocinetiche ed in particolare un miglior assorbimento ed una emivita più prolungata ha modificato nettamente la terapia, fino alle combinazioni a dose fissa, che hanno permesso di compattare i regimi terapeutici alla massima semplificazione possibile, il regime basato su una singola pillola (STR).
• Oggi le classi di farmaci disponibili sono:
  • Inibitori Nucleosidici della Trascrittasi Inversa (NRTI), che comprende i primi farmaci antiretrovirali disponibili sul mercato, che hanno come target la trascrittasi inversa virale che incorpora i nucleotidi nella catena del DNA virale. Vengono usati come backbone.
  • Inibitori Non-Nucleosidici della Trascrittasi Inversa (NNRTI): gli NNRTI hanno un meccanismo d’azione basato sull’inibizione della trascrittasi inversa, bloccandone l’azione ed impedendo così che avvenga la formazione del DNA provirale, e si differenziano per quanto riguarda il profilo di resistenza e tollerabilità nonchè per le loro proprietà farmacocinetiche.
  • Inibitori della Proteasi (PI): gli inibitori della proteasi (PI) sono stati introdotti a metà degli anni 90 e agiscono sulla proteasi del virus HIV che svolge un ruolo fondamentale nel ciclo replicativo del virus. Caratteristica distintiva del loro impiego è la somministrazione combinata con ritonavir (PI/r, ritonavir-boosted Protease Inhibitors) che, grazie alla sue proprietà farmacologiche di inibitore enzimatico, è utilizzato come potenziatore (booster).
  • Inibitori dell’Integrasi (INI): l’integrasi dell’HIV è responsabile del trasporto e attacco del DNA provirale ai cromosomi della cellula ospite, permettendo la trascrizione delle proteine virali e il susseguente assemblaggio delle particelle virali.
  • Inibitori della Fusione (FI): gli FI agiscono nell’ambiente extracellulare per prevenire la fusione dell’HIV con il CD4 o le altre cellule target; più specificamente bloccano il secondo step nel pathway di fusione, legandosi alla glicoproteina 41 (gp41).
  • Antagonisti del CCR5: il primo ed unico degli antagonisti del CCR5 è Maraviroc, piccola molecola che si lega selettivamente e reversibilmente al co-recettore CCR5, bloccando l’interazione del loop V3 e inibendo la fusione delle membrane cellulari.
• Sulla base di criteri comuni (e.g. Linee Guida per il trattamento dell’infezione da HIV 2015 italiane che indicano puntualmente criteri correlati a farmaci e combinazioni, criteri clinici/ diagnostici, ed infine criteri non clinici) è possibile comporre diversi regimi terapeutici che abbiano caratteristiche differenti in funzione del paziente. Le linee guida permettono di differenziare i regimi terapeutici in: raccomandati, alternativi e opzionali.
• Il limite delle terapie antiretrovirali di combinazione (cART) attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: il trattamento deve quindi essere continuato a tempo indefinito e nel corso degli anni, per cui nelle scelte terapeutiche nei pazienti già trattati con antiretrovirali andranno considerati fattori quali l’aderenza, la tossicità, le eventuali terapie concomitanti per comorbosità (con conseguente maggior rischio di interazioni farmacologiche). Alcune strategie interessanti di ottimizzazione della cART generalmente prevedono la riduzione del numero di componenti del regime antiretrovirale (terapie duplici o monoterapie) oppure la riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere, ma sempre ricorrendo a uno schema di triplice terapia (FDCs, monosomministrazione giornaliera e regimi STR).
• Attualmente sono disponibili 4 STRs nel trattamento dell’infezione da HIV:
  • Atripla®: si tratta del capostipite di tale categoria e contiene efavirenz (NNRTI), emtricitabina (NRTI) e tenofovir (NRTI);
  • Eviplera®: analogo ad Atripla® da cui si differenzia nel contenuto del “terzo agente”, la rilpivirina (NNRTI) e associato a emtricitabina (NRTI) e tenofovir (NRTI);
  • Stribild®: rappresenta il primo STR approvato contenente un inibitore dell’integrasi elvitegravir (INI), associato a cobicistat (booster), emtricitabina (NRTI) e tenofovir (NRTI);
  • Triumeq®: si tratta della combinazione più recente e che contiene dolutegravir (INI), inibitore dell’integrasi di seconda generazione in associazione ad abacavir (NRTI) e lamivudina (NRTI).
• I 4 STR hanno caratteristiche molto diverse tra loro: tuttavia è dimostrato che i pazienti che passano ad un regime terapeutico STR hanno un outcome superiore sia in termini di persistenza che di risposta virologica rispetto ai pazienti che continuano un regime più complesso. Infatti l’aderenza alla terapia è un problema che riguarda in generale tutte le patologie croniche e gli STR presentano vantaggi da questo punto di vista. Numerosi studi hanno dimostrato che l’aderenza è correlata in modo significativo con il rischio di ospedalizzazione. I pazienti con aderenza completa meno probabilmente necessitano di un ricovero ospedaliero e meno frequentemente si recano in Pronto Soccorso rispetto ai pazienti non-aderenti [6].
• La cART ha prolungato notevolmente la sopravvivenza dei pazienti HIV+ e di conseguenza il miglioramento o il mantenimento di una adeguata qualità della vita (QoL) correlata allo stato di salute sono divenuti importanti obiettivi nella gestione dell’infezione cronica da HIV. Il parametro QoL dipende sostanzialmente dai farmaci antiretrovirali e l’utilizzo di regimi semplificati per il trattamento farmacologico è risultato migliorare la qualità della vita del paziente.
• Dolutegravir è un inibitore delle integrasi (INI) di HIV, cioè blocca la replicazione del virus HIV impedendo l’integrazione del DNA virale all’interno delle cellule umane (cellule T). Fra gli inibitori dell’integrasi, dolutegravir (DTG) si distingue soprattutto perché è in grado di essere attivo anche verso varianti virali divenute resistenti agli altri inibitori dell’integrasi oggi in commercio: raltegravir e elvitegravir. Altre ragioni che rendono interessante questo farmaco sono che non necessita di booster e si può assumere in co-formulazione con diversi NRTI e in particolare viene co-formulato anche in una STR contenente abacavir (ABC) e lamivudina (3TC).
• Diversi studi clinici randomizzati hanno dimostrato l’efficacia superiore di dolutegravir (SINGLE – a 48 settimane l’88% dei trattati con regime ABC/3TC+DTG ha ottenuto la soppressione virologica, rispetto all’81% dei pazienti trattati con TDF/ FTC/EFV confermata a 144 settimane, SPRING-2 – a 48 settimane la viremia non rilevabile è risultata dell’88% con DTG e dell’81% con RAL, FLAMINGO – a 48 settimane la percentuale di soggetti con soppressione virale a 48 settimane di terapia è risultata del 90% nel gruppo che riceveva DTG e dell’83% nel gruppo di controllo), confermati anche dallo studio ING114580, trial clinico di fase I condotto in volontari sani per valutare la bioequivalenza di una singola compressa della formulazione combinata contenente DTG 50 mg, ABC 600 mg e 3TC 300 mg rispetto alla co-somministrazione di formulazioni in compresse separate di DTG 50 mg e kivexa (ABC 600 mg/3TC 300 mg) somministrate con o senza cibo.
• Una network metanalisi (NMA), condotta per confrontare i terzi farmaci contenuti nella terapia di combinazione, oltre a confermare la superiorità della combinazione DTG + ABC/3TC FDC verso EFV/FTC/TDF, già evidenziata nello studio di confronto diretto (SINGLE), dimostra un profilo favorevole nei confronti di EVG/c/FTC/ TDF ed FTC/TDF/RPV nell’outcome di efficacia relativo alla variazione di CD4 a 48 settimane vs baseline ed in termini di tollerabilità rispetto a EVG/c/FTC/ TDF con un numero significativamente più basso di discontinuazioni dovute ad eventi avversi. Inoltre, una simile NMA è stata condotta confrontando DTG con i più comuni terzi farmaci della cART disponibili sul mercato (ATV/r, LPV/r, RPV, and EVG/c) dimostrando un profilo di efficacia e tollerabilità di DTG quantomeno comparabile, ed in alcuni casi migliore rispetto ai comparatori.
• Una specifica analisi di costoutilità sviluppata appositamente ha inteso correlare il costo relativo all’introduzione di triumeq con gli anni di vita guadagnati dai pazienti ponderati per la qualità (QALY – Quality Adjusted Life Years) in comparazione con i principali Single Tablet Regimen (STR) disponibili: tenofovir / emtricitabina / efavirenz (TDF/FTC/EFV), tenofovir / emtricitabina / rilpivirina (TDF/ FTC/RPV) e tenofovir / emtricitabina / elvitegravir / cobicistat (TDF/ FTC/EVG/COBI). Si è utilizzato un modello di microsimulazione secondo il punto di vista del SSN, l’ARAMIStriumeq model, versione aggiornata dell’ARAMIS model, utilizzato per la valutazione di costo utilità di maraviroc + optimized background therapy (OBT) in confronto alla sola OBT [7]). Il modello utilizzato, che prende a riferimento il programma di sviluppo di triumeq a sua volta basato sullo studio SINGLE, è stato adattato alla realtà italiana, contestualizzando le variabili inserite con il supporto di Key Opinion Leader (KOL) con background medico/infettivologico.
• L’analisi svolta su una coorte teorica di 1.000.000 di pazienti in simulazione mostra come la strategia terapeutica che prevede l’utilizzo nei pazienti naive di ABC/3TC/DTG risulti più costosa in un orizzonte lifetime rispetto all’utilizzo di TDF/FTC/EFV (+ € 7.944), ma al contempo l’utilizzo di ABC/3TC/DTG porta a un incremento dei QALY in un orizzonte lifetime, rispetto al comparator di 0,402. Il rapporto di costo utilità incrementale risulta pari a € 19.770 per QALY, al di sotto del valore soglia di 40.000 €/QALY identificato dall’Associazione Italiana di Economia Sanitaria.
• L’analisi svolta su una coorte teorica di 1.000.000 di pazienti in simulazione mostra come la strategia terapeutica che prevede l’utilizzo nei pazienti naive di ABC/3TC/DTG comporta un costo lifetime incrementale rispetto a TDF/FTC/RPV pari a € 11.139. A questo si associa un incremento di QALY pari a 0,375. Il rapporto di costo utilità incrementale risulta pari a € 29.740 per QALY, al di sotto del valore soglia di 40.000 €/QALY identificato dall’Associazione Italiana di Economia Sanitaria.
• È stato possibile osservare come il costo lifetime risulti inferiore per i pazienti che iniziano la terapia con ABC/3TC/DTG rispetto a TDF/FTC/ EVG/COBI, con un costo differenziale di -€ 3.371. Al contrario, i QALY risultano maggiori per i pazienti che iniziano il trattamento con ABC/3TC/ DTG. La strategia che prevede l’utilizzo di ABC/3TC/DTG risulta pertanto essere dominante rispetto a TDF/FTC/ EVG/COBI.
• È stata condotta un’analisi di impatto sul budget con l’obiettivo di stimare l’impatto che l’introduzione di ABC/3TC/DTG potrà avere sul budget del Servizio Sanitario Nazionale in un orizzonte temporale triennale, e nello specifico quest’analisi è stata condotta utilizzando il modello di Budget Impact analysis ARAMISTriumeq. È stato osservato come l’introduzione di ABC/3TC/DTG, in base alle ipotesi introdotte, porti a un decremento di costi per il budget del Servizio Sanitario Nazionale. Il risultato non è inaspettato: l’introduzione sullo scenario dei costi di una efficace terapia innovativa, anche se più costosa come prezzo unitario, può comportare un decremento della spesa complessiva.. La differenza in termini di costi relativa al trattamento dei pazienti naive e switch con l’introduzione di ABC/3TC/ DTG nei tre anni presenta il seguente andamento: una diminuzione nel primo anno di – € 2.123.269, nel secondo anno pari a – € 2.531.663 e nel terzo anno pari a – € 1.667.075.