Radio-223 nel trattamento del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC): risultati di una valutazione di Health Technology Assessment
Anno: 2016 - Vol: 5 - Num. 7
Elementi chiave del processo decisionale
EPIDEMIOLOGIA DEL TUMORE DELLA PROSTATA
- Nei Paesi occidentali il carcinoma della prostata è la neoplasia più frequente nella popolazione maschile. In Italia, nel 2015, è stato stimato che gli uomini con pregressa diagnosi di carcinoma della prostata fossero 398.000, pari al 26% di tutti i tumori maschili, rappresentando il tumore diagnosticato più frequentemente nell’uomo e il terzo in tutta la popolazione. L’incidenza è lievemente in calo negli ultimi anni e nel 2015 sono stati stimati 35.000 nuovi casi (AIOM. AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2015)
- Entro 5 anni dalla diagnosi una percentuale di soggetti compresa tra il 10% al 20% diventa resistente alla castrazione e va incontro a malattia metastatica (mCRPC). Le metastasi si sviluppano più frequentemente a livello osseo (più dell’ 80% dei pazienti con CRPC) e sono correlate alla comparsa di eventi scheletrici sintomatici (SSE) e dolore con conseguente peggioramento della durata complessiva della sopravvivenza e della qualità di vita. • Nel 2011, sulla base dei dati IMS Onco3, sono stati stimati in Italia circa 4.902 pazienti con malattia metastatica (Cartenì G. Pappagallo G. IJPH 2011). I dati attuali mostrano una crescita della numerosità della popolazione metastatica e si possono oggi stimare circa 6.497 pazienti.
- La mortalità per carcinoma della prostata è in costante moderata diminuzione (circa il 2% all’anno) ed il tasso di sopravvivenza è pari al 91% a 5 anni. Nei pazienti con malattia metastatica resistente alla castrazione (mCRPC), la sopravvivenza mediana attesa è di circa 30 mesi ed è aumentata nel corso degli ultimi anni principalmente grazie ai nuovi farmaci a disposizione.
METASTASI OSSEE E MECCANISMI DI RESISTENZA NEL mCRPC
- Lo sviluppo di metastasi ossee è caratterizzato da un notevole impatto in termini di mobilità, sopravvivenza, qualità di vita e costi. Una percentuale di pazienti compresa tra il 45% e 88% sviluppa dolore osseo con un impatto negativo sullo svolgimento delle attività quotidiane. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti metastatici non supera il 30%.
- Il 54% dei pazienti metastatici sviluppa a 5 anni eventi scheletrici correlati (SRE), tra cui radioterapia a fasci esterni, compressione midollare, fratture patologiche e chirurgia ortopedica. Tali eventi richiedono frequentemente ospedalizzazioni e sono quindi associati a costi rilevanti per il SSN.
- Il tumore della prostata è caratterizzato dalla possibile insorgenza di fenomeni di resistenza, che riguardano principalmente le mutazioni della proteina AR-V7.
- Tali mutazioni sembrano limitare l’efficacia delle attuali terapie con Abiraterone ed Enzalutamide (Antonarakis et al. N Engl J Med. 2014).
SCENARIO TERAPEUTICO DEL
mCRPC
- I rilevanti progressi terapeutici degli ultimi anni hanno consentito di mettere a disposizione diversi trattamenti di provata efficacia nel trattamento dei pazienti con mCRPC. I trattamenti oggi disponibili includono la chemioterapia con taxani (docetaxel, cabazitaxel), due trattamenti ormonali (abiraterone e enzalutamide) e un radiofarmaco (radio-223 dicloruro). Tali trattamenti vengono somministrati in monoterapia in quanto non sono ancora disponibili studi che indichino la sequenza terapeutica ottimale e l’efficacia delle potenziali combinazioni tra farmaci diversi.
- Radio-223 (Xofigo®) è il primo radiofarmaco calcio-mimetico emettitore di particelle alfa, ad azione specifica sul tessuto osseo che possiede un dimostrato beneficio clinico, essendo in grado di aumentare la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con metastasi scheletriche da tumore della prostata resistente alla castrazione, senza indurre evidenti danni a carico del midollo osseo (OS di 14,9 mesi per radio-223 vs 11,3 mesi nel braccio placebo; HR 0,695; p < 0,001 – studio ALSYMPCA).
- Il suo peculiare meccanismo d’azione non sembrerebbe essere legato a meccanismi di cross resistenza con altri farmaci e pertanto potrebbe rappresentare una valida alternativa anche in pazienti con mutazioni di AR-V7, che sembrano limitare l’efficacia delle attuali terapie con agenti ormonali.
- Radio-223 presenta un profilo di sicurezza eccellente e una elevata tollerabilità rispetto ad altre terapie per il mCRPC, motivo per cui non sembra limitare la possibilità di ulteriori trattamenti con successive linee terapeutiche; il suo utilizzo ottimale è legato alla presenza di malattia ossea e all’ insorgenza dei primi sintomi.
- Grazie a questi risultati, radio-223, oltre ad essere raccomandato dalle principali linee guida italiane e internazionali, è l’unico farmaco per il trattamento del mCRPC ad avere ottenuto il punteggio massimo (score 5) nella valutazione del beneficio clinico dei farmaci oncologici realizzata dalla Società Europea di Oncologia Medica (ESMO). Ha inoltre ottenuto il riconoscimento di farmaco “innovativo” da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
TRATTAMENTO CON RADIO-223
- La gestione del trattamento con radio223 è relativamente agevole, richiede infatti il rispetto di semplici norme di radioprotezione, non presenta particolari controindicazioni, né particolari rischi per gli operatori sanitari, per il paziente e per i familiari.
- Nonostante l’attuale normativa in materia di radioprotezione (D.lgs.187/2000) prevede che il trattamento con radio-223 venga effettuato in regime di ricovero protetto con raccolta delle deiezioni dei pazienti, una recente nota del Ministero della Salute ha messo in evidenza come, alla luce delle caratteristiche del farmaco, sia possibile prevedere un regime di somministrazione in “Day Hospital”.
- In linea con i dettami della normativa EURATOM 59/2013 (non ancora attuata in Italia), la nota ministeriale ipotizza un utilizzo del farmaco in regime ambulatoriale, senza che il livello di sicurezza da radiazioni venga ridotto.
- Lo shift verso un utilizzo di radio223 in regime ambulatoriale porterebbe importanti vantaggi sotto il profilo organizzativo ed economico, consentendo di migliorare l’accesso alla terapia.
- Ai fini della compensazione, il modello attuato da molte regioni, tra cui Lombardia, Lazio, Veneto e Sardegna, prevede il rimborso dell’intero costo del farmaco mediante “File F” con un abbattimento della tariffa del D.R.G. di riferimento (409, 410 e 492) pari al 90%
- Tra i vari modelli organizzativi a disposizione per Radio-223, quello di tipo hub & spoke, consente sia di migliorare la gestione dei pazienti tra diverse strutture sanitarie garantendo l’erogazione della terapia in ambito di elevata competenza ed eccellenza clinica e inoltre una maggiore verifica sulla appropriatezza, garantendo la tracciabilità delle prestazioni erogate nell’ambito di un percorso sanitario ben definito.
- Un ulteriore aspetto rilevante legato all’organizzazione riguarda la gestione multidisciplinare del paziente con tumore della prostata, che porterebbe a facilitare la collaborazione e cooperazione all’interno della struttura, ponendo il paziente al centro del percorso di cura con un miglioramento dell'outcome clinico e della gestione della malattia.
NEL mCRPC
- Il tumore della prostata rappresenta attualmente una patologia caratterizzata da un considerevole impatto epidemiologico, clinico e socioeconomico in costante aumento. Il paziente con malattia in fase avanzata, molto frequentemente presenta metastasi a carico dell’osso che rendono la sua gestione clinica molto più complessa e con un significativo impatto sotto il profilo economico.
- L’analisi di budget impact (BIA) consente di stimare le conseguenze dell’adozione di una tecnologia sanitaria in termini finanziari in uno specifico contesto. L’analisi di budget impact di radio-223 ha l’obiettivo di quantificare l’impatto sul SSN Italiano legato all’introduzione del farmaco, confrontando due scenari, uno in cui radio-223 non è presente sul mercato e un secondo in cui viene introdotto il farmaco, suddivisi tra 1a e 2a linea e successive.
- La terapia con Radio-223 risulta avere un costo complessivo inferiore rispetto alle nuove alternative terapeutiche oggi disponibili. Considerando complessivamente lo scenario di 1a e 2a linea e successive, l’introduzione di radio-223 ha un impatto favorevole sul budget con minori costi per il SSN pari a circa 1 mil/€ il primo anno, 2,2 mil/€ il secondo anno ed infine 3,4 mil/€ il terzo anno, per un totale di 6,5 mil/€ in tre anni.
- La terapia con Radio-223 è inoltre caratterizzata da una durata fissa (max 6 somministrazioni): tale aspetto è particolarmente rilevante in termini di programmazione sanitaria grazie alla possibilità di stabilire a priori i costi inerenti al trattamento dei pazienti.
- L’analisi di costo-efficacia consente di confrontare interventi sanitari alternativi, con costi e outcomes differenti e diventa quindi particolarmente rilevante nell’ottica di valutare l'efficienza dell'allocazione delle risorse. E’ stata condotta un’analisi di costo-efficacia, in cui Radio-223 è stato confrontato sia alla migliore terapia standard (BSC) come da studio ALSYMPCA e alle nuove terapie (cabazitaxel, abiraterone, enzalutamide) nel setting postchemioterapia. I risultati sono espressi in termini di rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) che rappresenta il rapporto tra i costi sanitari diretti e gli anni di vita vissuti ponderati per la qualità (QALY).
- Nel confronto con BSC, l’ICER è pari 27.950 €/QALY ed è inferiore al valore soglia di 40.000 €/QALY individuato dall’AIES (Associazione Italiana di Economia Sanitaria) e a 30.000£ del NICE (UK). Pertanto Radio-223 risulta essere costo efficace rispetto a BSC.
- Nel confronto con Abiraterone e Cabazitaxel, Radio 223 risulta essere dominante rispetto ad entrambi i competitors, risultando quindi meno costoso e più efficace. Enzalutamide non risulta costo-efficace rispetto a Radio-223, in quanto presenta un costo per QALY incrementale guadagnato pari a 103.866 €, quindi superiore alle soglie di accettabilità identificate dall’AIES e NICE.
- I risultati ottenuti sono inoltre sovrapponibili a quelli riportati dal NICE nel technology appraisal n° 412 (TA 412), in cui Radio-223 ha evidenziato un profilo di costo-efficacia favorevole sia nei confronti di BSC che di Abiraterone (setting post-docetaxel).
- L’analisi etica sull’uso di radio223 evidenzia allo stato un profilo di accettabilità dal punto di vista del profilo efficacia/sicurezza e dell’autonomia del paziente. Le istanze di giustizia distributiva, con particolare riferimento alla equità ed alla sostenibilità economico-finanziaria ed organizzativa appaiono soddisfatte.
- Rimangono peraltro aperte alcune questioni che andrebbero affrontate per assicurare una maggiore equità di accesso e trattamento dei pazienti con mCRPC in trattamento con radio223, tra cui la revisione del quadro regolatorio e del sistema di rimborso per questo specifico ambito finalizzato al passaggio verso l’erogazione del radiofarmaco in regime ambulatoriale, vantaggioso per il Servizio sanitario sia organizzativamente sia economicamente e la maggiore integrazione fra specialisti e Unità Operative coinvolte (Radioterapia, Medicina Nucleare, Oncologia) nella presa in carico clinico-organizzativa globale del paziente.
- In conclusione, tenuto conto di tutti gli aspetti clinici, organizzativi, economici e di natura etica, l’introduzione di radio-223 permette oggi di avere a disposizione una nuova alternativa terapeutica di comprovata efficacia, offrendo maggiori soluzioni al paziente e ampliando l’offerta sanitaria nell’ambito del trattamento del mCRPC senza peraltro comportare un aggravio dei costi per il SSN.
