La Valutazione di Pazopanib nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli (Soft Tissue Sarcoma) in fase metastatica
Anno: 2013 - Vol: 2 - Num. 6
SUMMARY DEL REPORT
I sarcomi dei tessuti molli (STM)
rappresentano all’incirca lo 0,6% di tutti i
nuovi tumori che si sviluppano in Italia ogni
anno, con un trend in aumento. Infatti, mentre
nell’anno 2012 sono stati osservati circa 1900
casi, ci si aspetta di registrare 2.100 casi nel
2020 e 2.300 casi nel 2030.
I STM colpiscono leggermente più spesso i maschi e i residenti delle regioni del Nord. Possono manifestarsi in forme varie e di gravità molto diverse tra loro: le stime di sopravvivenza a 5 anni variano complessivamente dal 58% al 66%, ma possono arrivare al 16% in presenza di metastasi. In Italia la mortalità è compresa tra 0,6-1 abitante per 100.000.
Il trattamento dei STM dipende dallo stadio della malattia ed è regolato da linee guida italiane (Associazione Italiana di Oncologia Medica, AIOM) e internazionali. La patologia in fase locale limitata è generalmente trattata chirurgicamente. La chirurgia è adottata anche per i STM in fase locale avanzata che hanno metastatizzato o che coinvolgono solo i polmoni. Nel caso di patologie metastatiche in sedi diverse dai polmoni o comunque non operabili, la prognosi è infausta e la sopravvivenza complessiva del paziente è limitata a 3-4 mesi, durante i quali si somministra la terapia palliativa. Tale terapia si basa generalmente su monochemioterapia o polichemioterapia (a base di antracicline e ifosfamide) che hanno percentuali di risposta diversa e non modificano la sopravvivenza complessiva del paziente. Altri farmaci sono stati impiegati in seconda linea o destinati a specifici istotipi, tra cui pazopanib e trabectedina, trattati in questo report, ma anche gemcitabina, dacarbazina, ridaforolimus, sunitinib e sorafenib.
Pazopanib (Votrient®) è una molecola ad attività anti-angiogenetica somministrata oralmente dotata di buona attività e tollerabilità sia in tumori solidi che nel carcinoma renale metastatico. L’attività di pazopanib nel sarcoma dei tessuti molli (STM) è stata valutata attraverso lo studio registrativo PALETTE, un trial multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco che ha coinvolto 360 pazienti, trattati in rapporto 2:1 con pazopanib alla dose di 800 mg/die o placebo (studio PALETTE). Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS): i risultati hanno mostrato un aumento statisticamente significativo della PFS: 4.6 mesi (95% CI; 3.7, 4.8) per pazopanib e 1.6 mesi (95% CI; 0.9, 1.8) per placebo (HR= 0.31 [95% CI; 0.24, 0.40], p<0.001). I risultati relativi alla sopravvivenza globale non sono risultati statisticamente significativi con una Overall Survival (OS) mediana nel braccio placebo di 10.7 mesi (95% CI: 8.7, 12.4) e nel braccio sperimentale con pazopanib di 12.5 mesi (95% CI: 10.6, 14.8). Il profilo di tossicità di pazopanib è stato accettabile ed in termini di qualità della vita non vi sono state significative differenze tra i due bracci di trattamento.
Alla conclusione dello studio clinico, alcuni centri in Italia hanno potuto utilizzare il farmaco all’interno di un programma di Uso Terapeutico di Medicinale sottoposto a Sperimentazione Clinica (ex Uso Compassionevole). Alla chiusura del programma, in corrispondenza con la pubblicazione nella GU della nuova indicazione il 6 Luglio 2013, sono arrivate 271 richieste di inclusione nel programma e, a partire da queste, 229 pazienti sono stati trattati o sono in corso di terapia con pazopanib.
È stata condotta una revisione sistematica della letteratura al fine di confrontare pazopanib con le alternative terapeutiche disponibili e sono stati inclusi 4 studi clinici randomizzati in aggiunta allo studio PALETTE (Demetri 2009; Garcia-Del-Muro 2011; Pautier 2012; van Oosterom 2002). Tali studi hanno confrontato differenti regimi terapeutici e presentavano differenti caratteristiche in termini di popolazione e outcome che sono stati attentamente valutati nella revisione. Complessivamente, la revisione sistematica ha messo in luce come le evidenze comparative nell’ambito di tale patologia siano limitate e come solo un confronto indiretto tra pazopanib ed i relativi comparatori, seppur con alcune limitazioni, possa consentire di trarre delle conclusioni sul confronto in termini di efficacia e sicurezza per il trattamento del sarcoma in seconda linea o successive. È stata inoltre effettuata una ricerca degli studi in corso nel trattamento dei sarcomi e sono stati individuati 5 studi clinici.
La revisione sistematica della letteratura economica e dei report HTA disponibili al pubblico per i diversi trattamenti farmacologici impiegati nel sarcoma dei tessuti molli (STM) ha evidenziato un numero limitato di studi disponibili, con ampie differenze dal punto di vista metodologico. I report di HTA disponibili si riferiscono tutti al farmaco trabectedina. E’ stata condotta un’analisi di costo efficacia nella prospettiva del SSN, che ha confrontato pazopanib con le attuali principali alternative disponibili in seconda linea (2L) per il STM, ovvero trabectedina, ifosfamide, GEMDOC (gemcitabina+docetaxel) e BSC (miglior terapia di supporto). Pazopanib si dimostra dominante rispetto a trabectedina e ifosfamide, ha cioè un costo totale per paziente inferiore ed un’efficacia, misurata in QALY, superiore; nel confronto con le altre alternative non risulta costo-efficace. L’analisi di impatto sul budget ha confrontato lo scenario terapeutico attuale, nel quale non è disponibile pazopanib, con uno scenario futuro che vede pazopanib fra le opzioni terapeutiche per questo setting. I risultati mostrano un risparmio per il SSN a seguito dell’introduzione di pazopanib nel panorama terapeutico in esame, che aumenta al crescere della quota di pazienti trattati con pazopanib rispetto alle alternative disponibili.
DISCUSSIONE CRITICA DEL REPORT
Approccio HTA per una patologia rara
Qualsiasi tecnologia sanitaria andrebbe inquadrata nell’ambito di un moderno approccio di sanità pubblica e di modello generale di funzionamento dei sistemi sanitari e delle strutture che ne fanno parte. In quest’ottica, l’Health Technology Assessment (HTA) si configura come strumento ideale di valutazione, capace di fornire ai decisori le prove scientifiche atte a intraprendere le scelte migliori in termini di efficacia, efficienza, ed equità. Questo è altrettanto vero per le patologie cosiddette “rare” o comunque osservate meno frequentemente. Queste infatti, sebbene abbiano un impatto minore sulla popolazione, possono essere gravate da costi elevati, sia in virtù delle proprietà intrinseche alle stesse patologie, sia in considerazione dei pochi investimenti che queste malattie notoriamente attraggono e la conseguente scarsità di tecnologie disponibili. Una limitata disponibilità di alternative terapeutiche può riflettersi in cure meno efficaci o comunque meno costo-efficaci. I STM sono patologie non frequenti e molto diverse tra loro sia in termini di manifestazioni e gravità, sia in termini di cure adeguate richieste. La sopravvivenza dei pazienti negli stadi più avanzati, seppur trattati con diverse terapie, ad oggi è ancora molto bassa e di breve durata. Alla luce di queste considerazioni è necessario fornire ai decisori forti evidenze al fine di orientare le loro scelte in un contesto molto complesso che rischia di essere ampiamente trascurato.
Epidemiologia
Per quanto riguarda la disponibilità di dati epidemiologici, è doveroso sottolineare che ad oggi in Italia non è disponibile un dato esaustivo della reale distribuzione della patologia sul territorio nazionale. Tuttavia, i registri tumori attivi che vanno a costituire il network AIRTUM raccolgono da molti anni i dati relativi ai STM. Sebbene la copertura del territorio nazionale sia solo parziale, essa è stata giudicata sufficiente a fornire stime attendibili sulla diffusione della patologia e in grado di evidenziare differenze nella distribuzione tra macro-aree territoriali, tra i due generi e nelle diverse fasce d’età. I dati osservati sui registri nazionali sono inoltre confrontabili col quadro di riferimento dell’epidemiologia internazionale e caratterizzati da un trend temporale omogeneo e plausibile.
Pratica clinica del trattamento dei STM
Il confronto con gli esperti ha fatto emergere quanto l’approccio ai STM sia molto variabile e fondamentalmente legato all’istotipo, sebbene non sia stato standardizzato un protocollo terapeutico per ogni singolo tipo di tumore. Spesso, inoltre, la pratica clinica è influenzata dall’esperienza e dalle valutazioni personali dei singoli operatori, i quali possono trovarsi ad operare in centri molto diversi tra loro in termini di specializzazione e volumi di attività per patologia. Tutto ciò determina una mancanza di consenso generale sulle terapie più appropriate ed una conseguente necessità di coordinamento tra gli operatori specialisti, al fine di promuovere un confronto attivo che contribuisca ad indirizzare la ricerca.
Variabilità regionale/locale
In questa sede è doveroso riconoscere che non si è riusciti ad esplorare sufficientemente la variabilità della tipologia delle strutture dove i STM sono trattati. Queste possono inoltre riscontrare notevoli differenze anche in base alla loro localizzazione sul territorio nazionale, riflettendosi in una grande eterogeneità regionale, come segnalato dagli esperti.
Confronto indiretto
Come già detto, le evidenze sulla terapia del STM in seconda linea sono limitate. Non esistono studi che confrontano direttamente pazopanib con le altre terapie. Inoltre, l’assenza di un comparatore comune utilizzato nei vari studi rende necessario l’utilizzo di un confronto indiretto non tradizionale per poter operare confronti fra le diverse terapie in termini di efficacia e sicurezza. In questa analisi pazopanib è risultato di efficacia sovrapponibile agli altri farmaci, mentre per gli aspetti di sicurezza, i diversi farmaci hanno profili di tossicità diversi tra loro in termini di tipologia di eventi avversi registrati.
Studio clinico e profilo di sicurezza del farmaco
Durante lo studio registrativo di fase III, pazopanib è stato confrontato con placebo, scelta dettata dal fatto che non esiste uno standard terapeutico riconosciuto nel trattamento di seconda linea a livello globale e che vi è un’ampia eterogeneità di trattamenti utilizzati in prima linea nei pazienti candidati all’arruolamento. Il tempo libero da progressione di malattia, l’endpoint primario scelto per questo studio, è ampiamente utilizzato come endpoint negli studi clinici in oncologia, soprattutto nel setting metastatico, anche se alcuni operatori preferiscono avere a disposizione una misura della sopravvivenza globale.
Terapia orale
Pazopanib, oggetto di questa valutazione, è l’unico farmaco a somministrazione orale tra i farmaci impiegati in seconda linea per i STM. Questo, oltre a determinare un approccio organizzativo innovativo per la gestione di tale patologia, potrebbe incontrare il favore degli operatori sanitari e degli stessi pazienti. Laddove diverse possibilità terapeutiche offrano vantaggi clinici di poco dissimili tra loro, diventa importante considerare aspetti legati alla qualità di vita. Questo può essere considerato persino prioritario in soggetti già molto fragili in termini di benessere psicofisico a causa dell’impatto della patologia. Inoltre, l’implementazione di una terapia orale per il trattamento in seconda linea dei STM sgraverebbe di alcuni costi e carichi di lavoro il Sistema Sanitario Nazionale. Resta da considerare quanto il passaggio ad una terapia orale possa impattare sul monitoraggio degli eventi avversi e sull’aderenza alla terapia.
Valutazione di costo-efficacia
La valutazione economica di pazopanib nel trattamento degli STM, effettuata tramite l’analisi costo-efficacia, ha i seguenti limiti:
- i dati di efficacia sono derivati da confronti indiretti;
- la dimensione ristretta della popolazione trattabile (malattia rara) porta all’utilizzo di dati relativi sia all’efficacia, sia agli eventi avversi privi di solidità statistica;
- i limiti precedenti, coniugati con l’incertezza associata ai costi dei follow-up e degli eventi avversi, portano a considerare con cautela i risultati prodotti dal modello.
CONCLUSIONI
Cosiderate le evidenze trattate nel rapporto di HTA, il gruppo di lavoro ritiene appropriato l’utilizzo di pazopanib per il trattamento di pazienti affetti da STM in fase metastatica in seconda o successiva linea di terapia. Questa indicazione viene indirizzata ai diversi livelli decisionali: nazionale, regionale/aziendale e professionisti sanitari.
Il numero di pazienti potenzialmente eleggibili ad un trattamento con Pazopanib è limitato a circa 500 pazienti l’anno. I motivi della raccomandazione sono:
- Il STM metastatico presenta ad oggi un bisogno clinico parzialmente insoddisfatto, come riportato dagli studi disponibili in letteratura e dal confronto con gli esperti.
- Pazopanib è la prima terapia orale disponibile per i pazienti affetti da STM metastatico. L’introduzione di farmaci orali nel trattamento del STM potrebbe incontrare le preferenze dei clinici e dei pazienti, determinando maggior flessibilità e minor impatto sulla routine quotidiana.
- Il profilo clinico di pazopanib soddisfa i requisiti di efficacia clinica anche in confronto con le alternative terapeutiche, ma sono auspicabili per il futuro ulteriori studi che mettano a confronto direttamente i farmaci disponibili.
- Pazopanib presenta un profilo di sicurezza paragonabile alle alternative terapeutiche attualmente disponibili, pur nei limiti delle attuali evidenze scientifiche.
- Nell’analisi di costo-efficacia, pazopanib si dimostra dominante rispetto a trabectedina e ifosfamide: ha cioè per paziente un costo totale inferiore ed un’efficacia, misurata in QALY, superiore; nel confronto con le altre alternative non risulta costoefficace.
- L’analisi di impatto sul budget mostra un risparmio per il SSN a seguito dell’introduzione di pazopanib nel panorama terapeutico in esame.
