Valutazione di health technology assessment con applicazione della multi-criteria decision analysis (hta-mcda): budesonide-formoterolo (symbicort) turbohaler nel trattamento dell'asma
Anno: 2020 - Vol: 9 - Num. 4
Elementi chiave per il processo decisionale
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, caratterizzata da ostruzione bronchiale con forte eterogeneità, associata cioè a un’ampia variabilità della funzione polmonare, la cui severità non è statica, ma può cambiare in funzione del tempo [1]. La malattia è spesso associata alla presenza di comorbilità quali BPCO, obesità, ma anche diabete, ipertensione, ischemia miocardica, depressione e ansia, che risultano spesso gravi e invalidanti e che impattano in maniera significativa sull’intero Servizio Sanitario Nazionale [4,22,56]. La malattia incide inoltre sull’aspettativa di vita dei soggetti affetti. Questo aspetto è correlato alla malattia stessa e al trattamento non ottimale dei pazienti. Si rileva infatti una non perfetta aderenza alle Linee Guida internazionali da parte dei medici prescrittori e dei pazienti, riscontrando ad esempio l’utilizzo inappropriato ed eccessivo dei SABA e dei LABA (es. salmeterolo) direttamente collegato ad un aumentato rischio di mortalità [81,96,98]. Recenti studi di Real-World [90-92], confermano che ad oggi i pazienti asmatici fanno spesso un uso non appropriato e/o eccessivo dei SABA a cui consegue un aumento del numero di esacerbazioni e del rischio di mortalità [92].
La malattia ha come bersaglio principalmente individui giovani e ha un forte impatto sullo svolgimento delle attività quotidiane e sulla vita sociale e lavorativa dei malati e delle loro famiglie, soprattutto quando interessa i bambini [19,101,102]. Inoltre, va segnalato che eventuali comorbilità e gli effetti collaterali dovuti ai trattamenti quali corticosteroidi orali, possono peggiorare la QoL dei pazienti asmatici [1,103]. Un aspetto poi particolarmente importante da tenere in considerazione è dato dalla presenza di esacerbazioni, severe e non severe, che incidono in maniera significativa sulla vita dei pazienti asmatici e sulla spesa sanitaria [1,125,126,129,131,132]. I dati epidemiologici confermano un aumento della malattia negli ultimi anni con una prevalenza in Italia che si attesta al 7,3% nella popolazione generale [2]. I dati economici confermano un aumento dell’onere economico globale in termini di costi diretti e indiretti [1]. Gli studi economici, Italiani ed Europei, mostrano un costo della malattia crescente in funzione della severità e dello scarso controllo, con una relazione inversa tra il costo dei trattamenti farmacologici e gli altri costi sanitari, a riprova che pazienti ben controllati hanno costi totali di malattia inferiori rispetto ai pazienti non adeguatamente controllati [15,16,113]. A questi costi andrebbero inoltre aggiunti i costi dei farmaci acquistati direttamente dal cittadino/paziente. In Italia si stima infatti che per i farmaci respiratori circa un terzo della spesa farmaceutica complessiva è da imputare rispettivamente ai farmaci in classe C (con ricetta), per un valore di €154 milioni (8,1%), e agli OTC e SOP per ben €464 milioni (24,4%) [116].
I principiali obiettivi da raggiungere nella gestione dell’asma sono: a) la prevenzione (correlata all'insorgenza); b) la cura o il controllo dei sintomi (correlato alla progressione); c) la prevenzione delle esacerbazioni e il trattamento delle stesse qualora si presentino. Questi obiettivi non sempre vengono raggiunti in maniera soddisfacente [1]. In Italia solo il 10,7% dei pazienti asmatici ha presentato una buona aderenza alle terapie farmacologiche, aspetto questo che incide significativamente sugli outcome clinici ed economici [3]. Inoltre uno studio recente ha mostrato che il 50% dei pazienti Italiani presenta asma non controllato [4]. In generale studi internazionali rilevano che vi è uno scarso controllo della malattia a tutti i livelli di severità e che la presenza di comorbilità contribuisce al controllo non ottimale della patologia [5,6] ed anche alla mortalità ad essa correlata [7]. Diventa quindi fondamentale:
- Educare il paziente, con l’intento di migliorare l’aderenza alla terapia che permane ad oggi uno dei più urgenti unmet medical need [8];
- Implementare uno sforzo educativo per migliorare la capacità dei professionisti delle cure primarie, in particolare dei MMG, di riconoscere i sintomi dell'asma e di indirizzare i pazienti verso il percorso di cura più adeguato [9];
- Supportare e incanalare in una strategia di sistema quei programmi multimediali che possono favorire l’empowerment e il monitoraggio del paziente, e il miglioramento della relazione/comunicazione tra medico curante e paziente [10-14].
Il miglioramento dell’aderenza deve quindi essere visto come un’opportunità per il nostro SSN. Il raggiungimento dell’aderenza si traduce in un miglioramento significativo negli outcome clinici, nella mortalità e nell’ottimizzazione della spesa sanitaria [7,8,15-18].
Non tutti i farmaci attualmente utilizzati e prescritti rispondono pienamente alle esigenze terapeutiche e la versione più aggiornata delle Linee Guida Internazionali [1] ha modificato le raccomandazioni, indirizzando sempre di più i pazienti verso l’utilizzo di ICS-formoterolo come terapia al bisogno (tra cui budesonideformoterolo, unica associazione per cui sono presenti le evidenze nei pazienti con asma lieve) in sostituzione dei soli SABA [1,150]. La combinazione ICS-formoterolo è espressamente raccomandata (a differenza della precedente versione) anche come terapia di mantenimento; viene quindi chiaramente incoraggiata anche l’associazione budesonide-formoterolo in mantenimento e al bisogno [1,150].
Inoltre le Linee Guida GINA 2019 sulla diagnosi e la gestione di adulti e adolescenti con asma severo e difficile da trattare, prima di considerare l’utilizzo di altri farmaci in addon, raccomandano uno switch terapeutico in favore della combinazione ICS-formoterolo, tra cui anche budesonide-formoterolo, in mantenimento e al bisogno al fine di ridurre il rischio di esacerbazioni [151].
Symbicort è un farmaco ottenuto dalla combinazione di budesonide e formoterolo. budesonide è un ICS con elevata solubilità in acqua rispetto ad altre molecole che permette un rapido tempo di dissoluzione, di circa 6 minuti vs oltre 5 ore. La molecola ha breve emivita, basso volume di distribuzione ed efficiente eliminazione a livello epatico. La clearance rapida ne riduce l’esposizione sistemica [142]. Formoterolo è un LABA che esercita la sua azione farmacologica sulle cellule muscolari lisce delle vie aree, con un’azione rapida (attiva dopo 2-3 minuti dall’inalazione) e la cui lipofilia favorisce una lunga durata d’azione che supera le 12 ore [145,146]. L’associazione budesonideformoterolo genera un’azione sinergica per cui budesonide oltre all’azione antinfiammatoria aumenta il numero di recettori β2 disponibili per il formoterolo, mentre formoterolo oltre a indurre la broncodilatazione incrementa gli effetti antiinfiammatori della budesonide [32]. Inoltre si sottolinea che l’associazione budesonideformoterolo, in caso di broncocostrizione in fase avanzata provocata da allergeni, garantisce una protezione completa, non pienamente ottenibile con le molecole in monoterapia [148]. Si evidenzia inoltre che l’associazione budesonide-formoterolo è stata inserita nella lista dei farmaci essenziali 2019 elaborata dalla Organizzazione Mondiale della Sanità [36]. Symbicort è contenuto nel Turbohaler, dispositivo inalatorio che si caratterizza per: uniformità di dose erogata, facilità d’uso, forma dell’imboccatura, indicatore della dose, unità di dose e formulazione, tergi-boccaglio con alette all’interno del coperchio. Rispetto a dispositivi competitor (Nexthaler, Elpenhaler, Diskus), contenenti altri principi attivi, Turbohaler: a) garantisce una migliore deposizione alveolare e polmonare totale, assicurando elevata efficacia d’azione [166]; b) non risente delle condizioni di caldo/umido in quanto ha una protezione contro l’umidità intrinseca grazie ad un agente essicante e al coperchio saldamente avvitato in maniera stagna alla ghiera [167]; c) non viene condizionato neppure da fenomeni di shaking/ non shaking (agitamento del flacone) che invece riducono decisamente la dose erogata con Easyhaler e Spiromax [144]. Inoltre questo presenta il vantaggio di poter avere un solo inalatore per la terapia in mantenimento e al bisogno. Va inoltre aggiunto che al Turbohaler si può associare il device Turbo+TM. Il programma Turbo+TM, che comprende il device elettronico, l’applicazione per lo smartphone e il portale web dedicato al medico, è stato sviluppato con l’obiettivo di aiutare medici e pazienti nella gestione quotidiana dell’asma ottimizzando il monitoraggio della terapia in cronico [172]. Il programma ha mostrato dei dati sicuramente positivi con un’aderenza media rilevata a 90 giorni su un campione di 452 pazienti del 72,5% [13].
L’approccio terapeutico con budesonideformoterolo in mantenimento e al bisogno oltre ad essere raccomandato dalle Linee Guida internazionali [1] è supportato da diverse evidenze cliniche che hanno mostrato migliori risultati in termini di efficacia sul numero di esacerbazioni, anche con un prolungamento del tempo di comparsa della prima esacerbazione severa; tutto questo inoltre è stato ottenuto a fronte di un minor consumo di ICS [29- 31]. I risultati di una recente metanalisi [30] hanno in particolare mostrato una riduzione importante del numero di esacerbazioni che richiedono il trattamento con corticosteroidi oppure ricovero ospedaliero o accesso in pronto soccorso con budesonide-formoterolo (mantenimento + al bisogno): a) -32% rispetto alla stessa dose di ICS-LABA (mantenimento) + SABA (al bisogno); -23% rispetto ad una dose più elevate di ICS-LABA in mantenimento e SABA al bisogno. Inoltre se si considera la combinazione budesonide-formoterolo al bisogno, in pazienti con asma lieve, i trial SYGMA mostrano dei risultati molto favorevoli rispetto ai soli SABA sul controllo della malattia (-64% sul tasso annuo di esacerbazioni severe) e un’equivalenza terapeutica rispetto alla terapia con ICS in mantenimento + SABA al bisogno, a fronte però di una riduzione consistente dell’utilizzo di ICS (-83% e -75%) [25,27]. Si sottolinea che i dati dei trial SYGMA 1 e 2 [25,27] sono stati recepiti dalle Linee Guida GINA 2019, al punto che la combinazione budesonide-formoterolo nei pazienti con asma lieve è considerata ad oggi la terapia al bisogno da preferire anche se non ancora registrata e rimborsata in tutti i Paesi [1]. Questi risultati molto favorevoli sull’utilizzo di budesonideformoterolo al bisogno nei pazienti con asma lieve sono stati inoltre confermati anche dai trial Novel START e PRACTICAL [26,28].
Gli studi farmacoeconomici infine hanno dimostrato la costo-efficacia della combinazione budesonide-formoterolo in mantenimento e al bisogno con esiti sempre favorevoli rispetto ai comparator [160-163]. Lo schema è risultato inoltre spesso Dominante, cioè più efficace e meno costoso, in diversi setting (tra cui anche l’Italia) e nella prospettiva dei vari Servizi Sanitari e della Società. A fronte di un costo di terapia in taluni casi superiore, la combinazione ha mostrato il miglior profilo farmacoeconomico, risultando economicamente conveniente [160-163].
Considerando l’insieme delle informazioni e delle evidenze raccolte e precedentemente descritte, Symbicort:
- presenta un profilo clinico di efficacia e sicurezza comprovate;
- viene sempre più raccomandato dalle Linee Guida Internazionali anche per indicazioni terapeutiche non ancora registrate e rimborsate in tutti i paesi;
- può rispondere ai bisogni terapeutici non ancora soddisfatti nella gestione della malattia;
- si presenta munito di un dispositivo Turbohaler, che ottimizza l’erogazione dei principi attivi, minimizzandone le problematiche di conservazione;
- si può integrare con il programma Turbo+TM che supporta, attraverso l’apposito device elettronico, l’applicazione per smartphone e il portale web dedicato al medico, la gestione quotidiana dell’asma ottimizzando il monitoraggio della terapia in cronico;
- secondo RCP, budesonide-formoterolo somministrata tramite device Turbohaler è l'unica associazione ICS-LABA a poter essere utilizzatapreventivamente al bisogno per broncocostrizione indotta da sforzo o da allergeni nei pazienti asmatici che assumono il farmaco col regime al mantenimento e bisogno;
- l’associazione budesonide-formoterolo è stata inserita nella lista dei farmaci essenziali 2019 elaborata dalla Organizzazione Mondiale della Sanità.
I Box 14 e 15 presentano la sintesi degli elementi emersi dalla discussione di un Board multidisciplinare di Esperti, che ha valutato l’approccio di trattamento dell’asma con budesonide-formoterolo in mantenimento e al bisogno, applicando la metodologia MCDA. Secondo il giudizio espresso dai decision-maker le aree di maggiore rilevanza e che presentano le evidenze più forti sono: la qualità dell’evidenza scientifica per budesonide-formoterolo, l’impatto dell’asma sulla morbilità, e il razionale per lo sviluppo di budesonide-formoterolo come terapia in mantenimento e al bisogno. Gli outcome di efficacia comparativa, di analisi delle evidenze cliniche e di QoL/PRO sono risultati particolarmente favorevoli rispetto all’utilizzo di budesonide-formoterolo come terapia in mantenimento e al bisogno, rispetto alla terapia con salmeterolo-fluticasone in mantenimento e SABA al bisogno. Questo risultato appare perfettamente coerente con gli unmet need evidenziati dal Board, che presentano una elevata importanza relativa ma una forza delle evidenze media, sottolineando quindi la necessità di presentare evidenze forti a sostegno dei nuovi approcci terapeutici come dimostrato per budesonide-formoterolo. I risultati mostrano che, in una patologia complessa e multifattoriale come l’asma, il valore di una nuova terapia e/o di un nuovo approccio terapeutico è influenzato da diversi elementi, la maggior parte dei quali sono ritenuti ugualmente rilevanti dai decision-maker [Box 14 e Box 15].
