HTA di Dolutegravir (DTG) nel Trattamento dei Pazienti HIV Positivi

Anno: 2014 - Vol: 3 - Num. 6

Maria Luisa Di Pietro, Flavia Kheiraoui, Francesco Di Nardo, Chiara Cadeddu, Anna Maria Ferriero, Davide Croce, Umberto Restelli, Marzia Bonfanti, Paolo Bonfanti, Davide Bernasconi De Luca, Giovanni Di Perri, Carlo Federico Perno, Francesca Ceccherini-Silberstein, Adriano Lazzarin, Valter Torri

Elementi chiave per il processo decisionale

• L’infezione da HIV rappresenta una delle patologie più diffuse e in costante crescita in tutto il mondo Occidentale, così come in Italia, dove si contano circa 94.146 soggetti sieropositivi nel 2012. Tenendo in considerazione che un quota compresa tra il 13% e 40% di pazienti sia inconsapevole del proprio stato di sieropositività, viene stimato un numero di persone viventi con HIV/AIDS compreso tra 108.214 a 156.910 soggetti.
• Nel periodo 1985-2012 sono state registrate in Italia 56.952 nuove diagnosi di infezione da HIV e solo nel 2012 sono stati registrati 3.853 nuovi casi (6,5 casi per 100.000 residenti). L’età mediana al momento della diagnosi è cresciuta costantemente a partire dal 1985, passando da 26 anni per i maschi e 24 anni per le femmine a 38 anni e 36 anni, rispettivamente, nel 2012. È cambiata anche la modalità di trasmissione del virus in quanto attualmente circa l’80% delle infezioni avviene per via sessuale, mentre in precedenza la trasmissione avveniva principalmente per via ematica e riguardava soprattutto i tossicodipendenti.
• Le recenti stime dell’ISS registrano un costante aumento di soggetti definiti late presenter (soggetti che al momento della prima diagnosi hanno un numero di CD4+ <350 cell/mm3 o hanno una patologia indicativa di AIDS indipendentemente dal numero di CD4+) e che rappresentano nel 2012 circa il 55,2% delle persone sieropositive.
• La mortalità per infezione da HIV/ AIDS si è ridotta notevolmente nel corso degli anni, così come il tasso di letalità. Le ultime stime a disposizione riportano 41.939 soggetti deceduti al 31 dicembre 2012, mentre i dati relativi al solo anno 2012 riportano 41 casi di decesso da infezione da HIV/AIDS.
• Il quadro clinico del paziente HIVpositivo è estremamente complesso in quanto caratterizzato da un ampio spettro di manifestazioni, che vanno dalla sindrome retrovirale acuta associata all’infezione primaria, a un lungo periodo asintomatico fino alla malattia avanzata. Tale quadro clinico è spesso gravato dalla presenza di co-morbosità quali malattie cardiovascolari, renali, epatiche, disturbi dell’osso, disturbi psichiatrici e neoplasie e inoltre da una serie di patologie infettive associate al virus dell’HIV (infezioni opportunistiche e co-infezioni con i virus epatitici, in particolare l’HCV).
• Risulta fondamentale il tema della qualità della vita nel soggetto HIVpositivo, poiché l’aspettativa di vita nei pazienti è diventata sempre maggiore. I fattori che possono avere un impatto sulla qualità della vita riguardano elementi legati al progredire dell’infezione virale, quali la conta delle cellule CD4+ e la carica virale, ma anche le co-morbosità, di natura sia clinica che psicologica, e i fattori legati alla terapia, quali eventuali precedenti terapie antiretrovirali e il numero di anni in terapia, così come la scarsa aderenza raggiunta. • Da un punto di vista economico, la patologia da HIV risulta avere un impatto rilevante sul SSN. È stata infatti stimata una spesa globale compresa tra 970 milioni e 1,29 miliardi di euro per anno, pari a circa lo 0,9% e l’1,2%, rispettivamente, del finanziamento del SSN dell’anno 2012.
• Il trattamento del paziente HIV-positivo si basa essenzialmente sulla terapia ART, dimostratasi in grado di ridurre in modo durevole la viremia a bassi valori (<50 copie/ml di HIV-1 RNA) in poche settimane, di preservare la conta dei linfociti T CD4+ e di conferire benefici clinici ai pazienti.
• Sono disponibili numerosi farmaci antiretrovirali, appartenenti a diverse classi, in grado di intervenire sulla viremia e sulla conta delle cellule CD4+, quali gli inibitori nucleosidici/ nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI), gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), gli inibitori delle proteasi (PI), gli inibitori delle integrasi (INSTI), gli inibitori della fusione (FI) e gli antagonisti del recettore CCR5.
• La terapia si basa sulla combinazione di due o più farmaci appartenenti alle classi menzionate; in particolare si utilizzano generalmente almeno 2 agenti NRTI (che costituiscono il backbone della terapia) a cui si associa un “terzo farmaco” appartenente a una delle altre classi.
• Il principale obiettivo della ART nel paziente naive è quello di ridurre la morbosità e la mortalità correlata all’infezione da HIV e migliorare la qualità della vita dei pazienti. Per raggiungere tale obiettivo, è necessario ottenere una soppressione massimale e durevole della carica virale plasmatica, fino a livelli di non rilevabilità, preferibilmente entro 3-6 mesi dall’inizio della terapia. La soppressione virologica consente di recuperare e preservare la risposta immunologica, ridurre i livelli di infiammazione cronica e le complicanze a essa associate e ridurre la trasmissione del virus dal soggetto trattato ad altri. Nella scelta del regime di esordio va sempre considerata una serie di fattori correlati a farmaci e combinazioni, fattori clinici e fattori non clinici.
• Il limite delle ART attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: il trattamento deve essere quindi continuato a tempo indefinito, con il possibile insorgere di problemi di aderenza, di manifesta e/o iniziale tossicità d’organo/co-morbosità, di necessità di introdurre terapie concomitanti e conseguente attenzione alle interazioni farmacologiche. Per ovviare a ciò, oggi si parla di personalizzazione della ART: in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA <50 copie/ml), considerando le diverse tipologie di pazienti per i quali adattare il trattamento (anziani, soggetti co-infettati con HBV, late presenter, etc).
• Per quanto riguarda l’aderenza al trattamento, è stato riportato che essa rappresenta il secondo più importante fattore predittivo di progressione all’AIDS e alla morte, secondo solo alla conta dei linfociti CD4+: un livello di aderenza inferiore all’85% è stato infatti associato a un sostanziale aumento della probabilità di fallimento virologico. I fattori maggiormente associati all’aderenza sono legati al paziente, ai farmaci, alla relazione medico-paziente e al sistema sanitario di riferimento.
• Anche la resistenza è un problema che impatta notevolmente sulle opzioni terapeutiche ed è associata ad aumenti di morbosità e mortalità per HIV. Essa può risultare da mutazioni singole o multiple, a seconda del farmaco e della classe farmacologica. Nei casi di fallimento virologico alla ART si registra frequentemente l’emergere di ceppi virali resistenti ai farmaci, soprattutto nei confronti di farmaci a barriera genetica più bassa.
• Dolutegravir (DTG) è un inibitore dell’integrasi (INSTI) utilizzato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età. Come per gli altri INSTI attualmente disponibili, il suo meccanismo d’azione è basato sull’inibizione dell’integrasi dell’HIV attraverso un legame con il suo sito attivo e il blocco della fase di stand transfer dell’integrazione del DNA virale che è essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV. Dolutegravir non richiede l’aggiunta di un potenziatore farmacocinetico (booster).
• Nei diversi studi clinici condotti dolutegravir ha dimostrato:
  • nei pazienti naive al trattamento antiretrovirale
    • Efficacia virologica non-inferiore verso raltegravir somministrato due volte al giorno con un profilo di sicurezza comparabile e un’efficacia clinica superiore a raltegravir nei pazienti naive con carica virale basale >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA.
    • Efficacia virologica superiore verso l’inibitore della proteasi darunavir/r; inoltre è stata dimostrata un’efficacia clinica superiore di darunavir/r nei pazienti naive con carica virale basale >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA.
    • La combinazione a dose fissa di DTG + ABC/3TC FDC dimostra un’efficacia clinica superiore a EFV/TDF/FTC) b)
  • nei pazienti treatmentexperienced INSTI-naive
    • Un’efficacia significativamente superiore, somministrato una volta al giorno, rispetto a RAL somministrato due volte al giorno, con un profilo di tollerabilità comparabile: alla settimana 24 la percentuale di pazienti virologicamente soppressi (HIV-1 RNA <50 copie/ml) è stata del 79% con dolutegravir vs 70% con RAL; p = 0,003; alla settimana 48 del 71% vs 64%, rispettivamente; p = 0,03. Studio ING111762-SAILING.
  • nei pazienti treatment-experienced resistenti agli INSTI (raltegravir, RAL ed elvitegravir, ELV)
    • Dolutegravir, somministrato due volte il giorno, dimostra un’elevata e sostenuta efficacia; infatti il 63% dei pazienti in studio ha ottenuto la soppressione virologica a 24 settimane ed il 56% dei pazienti a 48 settimane. Studio ING112574- VIKING-3. Il profilo di sicurezza osservato è risultato simile a quello evidenziato negli studi in cui dolutegravir è stato somministrato una volta al giorno.
    • L’impatto economico di dolutegravir è stato valutato attraverso un’analisi di costo-efficacia versus RAL, DRV/R e EFV e un’analisi di budget impact, per stimare l’impatto relativo per il SSN all’introduzione di dolutegravir sul mercato farmaceutico.
    • L’analisi di costo-efficacia condotta sui pazienti sia naive sia experienced, sulla base dei dati clinici provenienti dagli studi SPRING-1, SINGLE, SPRING-2, FLAMINGO e SAILING e ha dimostrato un profilo di dolutegravir favorevole rispetto a RAL, DRV/r e EFV.
    • Per quanto concerne i pazienti naive, l’utilizzo di dolutegravir risulta essere dominante in termini di costoutilità rispetto all’utilizzo di RAL, rappresentando una strategia terapeutica meno costosa e più efficace in termini di maggiori QALY (Quality Adjusted Life Years) guadagnati dai pazienti mentre nel confronto con DRV/r e EFV, sebbene vi sia un maggior costo nell’utilizzo di dolutegravir, è possibile riscontrare un aumento dei valori di utilità in favore di dolutegravir con un rapporto di costoutilità pari a 35.963 €/QALY a confronto con DRV/r e 18.718 €/QALY a confronto con EFV. Nei pazienti experienced, il rapporto di costo-utilità incrementale, mostra un costo per QALY aggiuntivo pari a 13.119.
    • Tutti i risultati di costo-efficacia ottenuti sono al di sotto del limite superiore dei valori soglia definiti dall’Associazione Italiana di Economia Sanitaria (€ 25.000 e € 40.000) e del NICE(£ 20.000 e £ 30.000)
    • L’analisi di budget impact ha dimostrato come l’introduzione di dolutegravir comporta un risparmio di risorse per il SSN in un orizzonte temporale di 3 anni pari a € -2.286.253.
    • Dolutegravir inoltre fornisce una importante opzione nei pazienti INSTIresistenti, dove in assenza di alternative terapeutiche si ricorre all’utilizzo di terapie salvage particolarmente costose. Inoltre tali pazienti, sono gravati da ulteriori costi derivanti dall’essere fuori controllo virologico e questo ha un impatto rilevante in termini di risorse consumate dal SSN.
    • Dal punto di vista della valutazione etica, il giudizio sull’uso di dolutegravir nel trattamento dei pazienti adulti con infezione da HIV-1, naïve agli antiretrovirali o già trattati con antiretrovirali ed evidenza passata o attuale di resistenza ad altri INSTI, è in linea generale positivo, ala luce dei dati di efficacia, sicurezza, tollerabilità e impatto economico. E’ possibile, anche, presupporre buone compliance, aderenza e persistenza al trattamento grazie anche alla somministrazione giornaliera monodose. Sarebbe, allora, auspicabile l’offerta del farmaco a tutti i pazienti che ne potrebbero trarre vantaggio, garantendone la possibilità di utilizzo su tutto il territorio nazionale. Una volta che dolutegravir verrà immesso sul mercato, i pazienti trattati dovranno essere oggetto di un’adeguata farmacovigilanza relativamente a nuovi dati di efficacia, sicurezza e tollerabilità che ulteriori studi clinici randomizzati (RCT) potranno fornire.