HTA di Cladribina (Mavenclad®) nel trattamento dei pazienti con Sclerosi Multipla
Anno: 2020 - Vol: 9 - Num. 2
Executive Summary
La sclerosi multipla (SM) è la più comune causa di disabilità cronica nel giovane adulto. Si tratta di una malattia infiammatoria a genesi autoimmunitaria, inquadrabile nell’ambito delle malattie demielinizzanti plurifocali che interessano la sostanza bianca del sistema nervoso centrale. Tale patologia si manifesta più frequentemente nella donna rispetto all’uomo, soprattutto in giovane età, tra i 20 e i 40 anni.
La sclerosi multipla, per le sue caratteristiche invalidanti, croniche e imprevedibili, produce una serie di mutamenti nell’esistenza dei soggetti colpiti che determinano una progressiva riduzione della qualità della vita.
La cladribina compresse è stata approvata in Italia con il nome commerciale “MAVENCLAD” come terapia orale in campo neurologico per il trattamento dei pazienti affetti da Sclerosi Multipla con alta attività di malattia. La presente analisi si configura come un Health Technology Assessment di cladribina nei pazienti affetti da sclerosi multipla.
Una review sistematica della letteratura condotta su Pubmed, Scopus e Google Scholar ha permesso di raccogliere le evidenze necessarie alla stesura del presente report.
Ogni gruppo di Lavoro ha sintetizzato le evidenze raccolte seguendo lo schema del Core Model® di EuNetHTA (3.0). Dalla versione integrale dello strumento ogni gruppo ha selezionato gli items ritenuti più rilevanti sulla base del tipo di tecnologia oggetto di analisi e delle sue specifiche caratteristiche. Tra i diversi farmaci disponibili per il trattamento dei pazienti adulti con SM, il farmaco comparatore con un profilo di caratteristiche farmacologiche che più si avvicina alla Cladribina è l’anticorpo monoclonale alemtuzumab; alemtuzumab presenta un indice di comparabilità del 90%. In seconda istanza, presentano uno score elevato (70%) anche l’altro anticorpo monoclonale ocrelizumab e la small molecule per uso orale fingolimod. Va rilevato che quest’ultimo e l’alemtuzumab hanno un punteggio uguale (60%) sugli indicatori relativi al rapporto beneficio/rischio; la differenza a favore di alemtuzumab nel punteggio complessivo è soprattutto da attribuire alla sua peculiare schedula di trattamento, che prevede - in stretta analogia con Cladribina - un numero esiguo di somministrazioni a copertura di tempi di trattamento molto ampi.
Dal punto di vista della sicurezza e della tollerabilità, il profilo di tossicità della Cladribina è fortemente influenzato dalle sue proprietà farmacologiche citostatiche ed immunosoppressive; tuttavia il profilo di rischio della Cladribina in pazienti con SM è stato ben caratterizzato, basandosi su dati di efficacia e sicurezza provenienti da uno sviluppo clinico, che per i motivi registrativi noti, è stato piu lungo di quello che normalmente presentanto i farmaci in fase di registrazione e autorizzazione al commercio. Il profilo di rischio della Cladribina nei pazienti con SM è sostanzialmente simile a quello di altri farmaci ad attività immunosoppressiva e con meccanismo d’azione più o meno selettivo impiegati nel trattamento della SM; non sembrano esservi somiglianze fra i profili di rischio della Cladribina e di altri farmaci della classe terapeutica che possano essere messe in relazione ad una somiglianza nel meccanismo dell’azione immunosoppressiva. Per quanto riguarda l’efficacia di cladribina, questa è stata inizialmente valutata nella formulazione ev in un trial su 51 pazienti affetti da SM progressiva. In questo studio della durata di 12 mesi, cladribina per via ev somministrata al dosaggio di 0,7 mg/kg aveva portato ad una stabilizzazione o ad un lieve miglioramento clinico rispetto al gruppo di pazienti trattati con placebo. In seguito è stato condotto uno studio in doppio cieco, con un disegno cross over, controllato verso placebo in pazienti con SM progressiva (MS-Scripps-trial) della durata di due anni. Il trattamento con cladribina aveva portato ad un miglioramento sui parametri clinici (EDSS, SCRIPPS) e neuroradiologici. Nello studio MS- Scripps-C-trial, l’efficacia di cladribina è stata dimostrata in pazienti affetti da SM a ricadute e remissioni. Sulla base dei risultati di questi trials clinici è stata sviluppata la formulazione orale e la sua efficacia nel trattamento della SMRR è stata poi confermata direttamente in uno studio di fase III CLARITY (Cladribine Tablets Treating Multiple Sclerosis Orally) e nella sua estensione (CLARITY EXTENSION).
Sotto il profilo di costo-efficacia cladribina è stata confrontata con altre molecole alternative in tre popolazioni differenti, utilizzando un modello di Markov a 11 e 21 stati di salute. Considerando il modello ad 11 stati di salute, nella popolazione recidivante, la cladribina risulta dominante rispetto tutte le altre alternative considerate, ed in particolar modo, il profilo di costo-efficacia emerge confrontandola con il fingolimod, rispetto al quale la cladribina ottiene un differenziale positivo in termini di efficacia comparabile a quello ottenuto nel confronto con le altre alternative e un differenziale negativo significativo per quanto riguarda le risorse consumate, permettendo un notevole risparmio. Cladribina viene associata poi ad una probabilità del 60% di costo-efficacia rispetto alle altre alternative terapeutiche. Lo stesso accade nello svolgimento del modello a 21 stati di salute.
L’impatto reale in termini di costi nei 5 anni successivi all’introduzione di cladribina si attesta intorno a 17.220.361 €, con un aumento della spesa nei primi 4 anni determinata in maggior misura dal costo della terapia mentre nel quinto anno si assiste ad una riduzione del differenziale positivo dei costi associati all’acquisizione delle alternative terapeutiche, nonché ad un aumento del differenziale negativo dei costi associati alla gestione degli eventi avversi imputabili ai farmaci oggetti dell’analisi svolta.
Infine, da un punto di vista organizzativo per il SSN cladribina coinvolge diversi professionisti e livelli di governance del sistema in quanto molto complesso è il processo diagnostico e di cura per la SM. I diversi servizi e professionisti assolvono ciascuno una diversa funzione. Cruciale è il loro coordinamento. A tale finalità assolvono, in talune realtà, i PDTA (Percorsi Diagnostici Terapeutici Assistenziali) ed i case manager, fondamentali per migliorare l’aderenza alla terapia.
L’ottimizzazione del percorso di cura della SM incide sull’aderanza al trattamento. A sua volta quest’ultima incide non solo sull’evoluzione del quadro clinico del paziente, ma anche sull’utilizzazione del SSN e sui costi sostenuti sia dal paziente che dal SSN.
L’introduzione sul mercato di un nuovo farmaco orale per la SM, quale cladribina, da un punto di vista organizzativo, non va a modificare sostanzialmente l’impostazione del percorso di cura, ma rappresentando un ulteriore opzione di trattamento, impone di porre attenzione ad aspetti quali:
- le preferenze del paziente tra le diverse vie di somministrazione; • i fattori, diversi dalla via di somministrazione, in grado di incidere sulle preferenze del paziente;
- l’aderenza attesa per un trattamento orale;
- la comunicazione medico-paziente, per orientare una scelta consapevole del paziente ed il suo rispetto del piano di terapia;
- l’accesso al nuovo trattamento, che è influenzato non solo dalla rimborsabilità del farmaco, ma anche dalla complessiva organizzazione del percorso di cura.
