L’impiego di belimumab nel Lupus eritematoso sistemico: risultati di una valutazione di HTA
Anno: 2013 - Vol: 2 - Num. 1
Elementi chiave per il processo decisionale
Belimumab rappresenta il primo farmaco a ricevere indicazione per il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) dopo 50 anni di assenza di nuovi prodotti registrati per la gestione della malattia. Il LES è una malattia autoimmune trattata con farmaci anti-infiammatori e agenti immunosoppressori che, tuttavia, permettono di controllare in maniera aspecifica la risposta autoimmune. I farmaci biologici già disponibili sul mercato non hanno ricevuto indicazione specifica per il LES e sono pertanto usati offlabel. Questa progetto di HTA ha analizzato il valore dell’impiego di belimumab nella gestione del LES mettendo in evidenza quanto segue.
- L’eziopatogenesi del LES vede il coinvolgimento di fattori genetici e ambientali che contribuiscono alla disregolazione della risposta immunitaria. La malattia colpisce diversi organi e apparati: le manifestazioni muscoloscheletriche sono le più frequenti (si rilevano nel 95% dei casi), seguite da quelle cutanee ed ematologiche. Il coinvolgimento renale, che si osserva in una percentuale molto variabile dei casi, esita nella glomerulonefrite lupica che, a sua volta, se non trattata, conduce all’insufficienza renale. Meno comuni sono le manifestazioni cardiache, neurologiche e polmonari. L’esordio della malattia è insidioso nell’85% dei casi con un ritardo nella diagnosi da 9 mesi a 3 anni. La malattia può avere decorso cronico, recidivanteremittente oppure quiescente; l’attività viene misurata attraverso diversi indici che consentono anche di rilevare i cosiddetti “flare” o esacerbazioni di malattia.
- L’esordio avviene tra i 15 e i 44 anni e le donne sono maggiormente colpite con un rapporto F:M che raggiunge anche 10:1. La prevalenza in Europa varia da 20 a 50 casi su 100000 mentre l’incidenza è pari a 2-5 casi su 100000 l’anno. In Italia si stima che i casi prevalenti di LES siano circa 28500 con un numero di nuovi casi l’anno pari a 700-1600.
- Il rischio di morte risulta 2-5 volte superiore rispetto alla popolazione generale.
- Circa un terzo dei pazienti con LES perde la propria capacità lavorativa entro 3-12 anni dalla diagnosi e, inoltre, i pazienti affetti, soprattutto in fase di attività di malattia, presentano uno stato funzionale compromesso rispetto alla popolazione generale e una diminuzione della qualità di vita (QoL) equiparabile a quella registrata nel corso di importanti malattie croniche come l’artrite reumatoide, il diabete e lo scompenso cardiaco.
- La terapia standard viene condotta attraverso l’impiego di corticosteroidi, agenti antimalarici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), chemioterapici citotossici e immunosoppressori/immunomodulatori. Le raccomandazioni dell’EUropean League Against Rheumatism e dell’American College of Rheumatology suggeriscono diversi schemi terapeutici a seconda delle manifestazioni cliniche predominanti. I corticosteroidi rappresentano i farmaci di elezione per il controllo delle manifestazioni muscolo-scheletriche in caso di insuccesso dei FANS, di quelle cutanee e della glomerulonefrite lupica. Dal momento che il LES si caratterizza per la produzione di autoanticorpi diretti verso antigeni presenti in tutte le cellule dell’organismo, il ruolo dei linfociti B appare prioritario. Questo giustifica l’uso dei farmaci biologici come rituximab, il cui impiego è diffuso nella pratica corrente per quanto off-label. Occorre tuttavia considerare che la normativa italiana indica che l’utilizzo di farmaci off-label è giustificato soltanto in assenza di valide alternative terapeutiche (cioè in mancanza di altri farmaci specificamente registrati).
- La prognosi e la sopravvivenza a brevemedio termine dei pazienti con LES è migliorata negli ultimi decenni grazie all’uso appropriato delle terapie standard che, tuttavia, si caratterizzano per importanti complicanze che potrebbero giustificare il mancato guadagno in termini di sopravvivenza a lungo termine. Inoltre, nonostante la terapia standard, circa il 50% dei pazienti presenta un decorso recidivante-remittente o cronicamente attivo con esacerbazioni che richiedono l’aumento del dosaggio dei corticosteroidi e/o l’impiego di immunosoppressori.
- Belimumab è un anticorpo monoclonale, completamente umano, che lega selettivamente il B-Lymphocyte Stimulator (BLyS) responsabile della maturazione e proliferazione dei linfociti B. Il farmaco ha ricevuto l’indicazione come terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con LES attivo, autoanticorpi-positivo, ad alto grado di attività nonostante la terapia standard. Gli studi registrativi di fase III hanno dimostrato la superiorità di belimumab 10 mg/kg associato alla terapia standard rispetto a quest’ultima con riferimento alle risposte cliniche a 52 settimane rilevate attraverso l’indice composito, validato dall’European Medicines Agency, SLE Responder Index (SRI). Belimumab si è dimostrato inoltre efficace nel migliorare la QoL. Gli studi sono stati condotti su popolazioni omogenee senza nefrite lupica severa e coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La sottopopolazione di pazienti a maggiore attività di malattia, caratterizzati da positività per gli antidsDNA e bassi livelli delle frazioni C3 o C4 del complemento, hanno mostrato percentuali di risposta al trattamento superiori.
- I costi diretti di malattia sono estremamente variabili anche in virtù dei diversi stati di attività di malattia. Dallo studio europeo LUCIE, cui l’Italia ha partecipato, emerge una media annuale di €2.512/paziente (range €239-€15.536), più alta nei pazienti con LES severo e in coloro con flare.
- L’analisi costo-efficacia, condotta dalla prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale con orizzonte temporale lifetime, ha permesso di confrontare belimumab in associazione alla terapia standard rispetto a quest’ultima. I risultati hanno messo in evidenza un costo incrementale per anno di vita guadagnato pesato per la qualità (QALY) pari a €32.859/QALY. Tale risultato risulta ancora più favorevole (€28.754/ QALY) adottando la prospettiva della Società e contemplando, quindi, anche i costi indiretti. Belimumab è quindi risultato costo-efficace secondo le soglie del NICE e le linee guida dell’Associazione Italiana di Economia Sanitaria.
- I pazienti affetti da LES richiedono un approccio multidisciplinare, reso spesso difficile dalla bassa prevalenza della malattia, dalla diagnosi tardiva, dalla forte disomogeneità inter e intra-regionale nell’accesso alle nuove terapie e dalla mancanza di percorsi diagnostici terapeutici assistenziali specifici. Esiste pertanto un bisogno di salute non soddisfatto che trova anche riscontri nei dati italiani: infatti, un solo un centro ospedaliero su quattro tratta in Italia il LES e solo poco più della metà dei centri che si occupano della malattia praticano terapie infusionali con farmaci biologici. In Italia, l’accesso ai farmaci biologici per il trattamento delle malattie reumatiche appare inferiore alla media europea e ampiamente disomogeneo da una Regione all’altra.
- Emerge la necessità che le organizzazioni sanitarie guardino con attenzione a promuovere una diagnosi tempestiva della malattia, un accesso appropriato all’erogazione dei servizi sanitari e una corretta gestione della patologia nel lungo periodo attraverso modelli multidisciplinari.
- Da un punto di vista etico, i dati degli studi clinici relativi all’efficacia e alla sicurezza del farmaco dimostrano come belimumab abbia un rapporto rischi/benefici favorevole, dimostrando superiorità nei confronti della terapia standard e equiparabilità in termini di eventi avversi. Inoltre gli stessi studi dimostrano che belimumab è in grado di migliorare lo stato generale di salute e la qualità di vita. L’analisi economica dimostra come la terapia con belimumab sia in grado di ridurre la spesa per morbilità e mortalità iatrogene. Tutti questi elementi contribuiscono a un giudizio etico positivo.
